既往面對(duì)irAE時(shí)，臨床上基本遵循美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）等指南，然而上述指南均基于國外研究數(shù)據(jù)，并不適合國人應(yīng)用。2019年4月27日，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）頒布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，較為詳細(xì)地闡述了少見irAE處理原則，本文基于上述指南，對(duì)少見irAE進(jìn)行概要闡述，以饗讀者。
神經(jīng)系統(tǒng)irAE的管理
表現(xiàn)
神經(jīng)系統(tǒng)irAE主要包括，重癥肌無力、格林-巴利綜合征、免疫性腦炎、感覺運(yùn)動(dòng)性外周神經(jīng)病、無菌性腦膜炎和橫貫性脊髓炎等，表現(xiàn)為頭痛、頭昏、感覺運(yùn)動(dòng)障礙、植物神經(jīng)功能障礙、肌無力、癱瘓、呼吸肌麻痹等，3級(jí)以上發(fā)生率低于1%。
診斷要點(diǎn)
神經(jīng)系統(tǒng)毒irAE診斷時(shí)需要通過詳細(xì)詢問病史、全面神經(jīng)系統(tǒng)查體、頭顱及脊髓磁共振成像（MRI）、腦脊液等檢查排除其他病因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀。患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAE，建議盡早請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，協(xié)助診治。
處理原則
格林-巴利綜合征、橫斷性脊髓炎發(fā)生后永久停用ICI，并給予甲基潑尼松龍以及免疫球蛋白或血漿置換治療；
無菌性腦膜炎、腦炎需要排除病毒、細(xì)菌等感染性疾病，在腦脊液檢查結(jié)果未明確以前，可以給予阿昔洛韋及抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療。其中，1-2級(jí)免疫性腦炎治療時(shí)甲基潑尼松龍劑量加倍，為1-2 mg/kg/d；3-4級(jí)免疫性腦炎給予大劑量甲基潑尼松龍（1 g/天）沖擊治療3-5天，可聯(lián)合免疫球蛋白，必要時(shí)血漿置換或利妥昔單抗治療。
神經(jīng)系統(tǒng)irAE出現(xiàn)以后，要求早期快速診斷、及時(shí)停止免疫治療藥物、聯(lián)合激素治療，積極治療后有可能完全恢復(fù)由免疫導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
血液系統(tǒng)irAE的管理
表現(xiàn)
血液系統(tǒng)irAE極為罕見，大多以個(gè)案形式報(bào)道，3級(jí)以上發(fā)生率低于1%，包括免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、免疫性血小板減少癥、獲得性血友病等，表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、黃疸、瘀斑、出血、感染等癥狀。
診斷要點(diǎn)
血液系統(tǒng)irAE診斷需行血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓象、鐵蛋白、血清鐵、肝腎功能、維生素B12、葉酸、自身抗體、病毒、細(xì)菌等檢查排除其他原因?qū)е碌难合到y(tǒng)異常。
處理原則
1級(jí)血液系統(tǒng)irAE，可繼續(xù)ICI或者暫停ICI，并密切觀察；
2級(jí)血液系統(tǒng)irAE，暫停ICI，并給予潑尼松口服、對(duì)癥治療；
3-4級(jí)血液系統(tǒng)irAE，建議永久停止ICI，立即請(qǐng)血液科會(huì)診，糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)給予利妥昔單抗、免疫球蛋白、環(huán)孢素和嗎替麥考酚酯等。
由irAE導(dǎo)致的嚴(yán)重貧血，可根據(jù)病情按照指南要求給予輸血治療。
心血管系統(tǒng)irAE的管理
表現(xiàn)
心血管系統(tǒng)irAE發(fā)生率不超過1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受損等，主要的癥狀有胸痛、呼吸急促、肺水腫、雙下肢水腫、心悸、急性心衰等。
診斷要點(diǎn)
對(duì)心血管系統(tǒng)irAE的診斷建議行心電圖（ECG）、B型鈉尿肽（BNP）、心肌酶譜、血細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、心臟超聲或MRI等檢查。對(duì)于疑似或者確診為心血管系統(tǒng)irAE，及時(shí)請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，討論繼續(xù)使用ICI的風(fēng)險(xiǎn)和獲益、使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)機(jī)及各項(xiàng)檢查的時(shí)間。
處理原則
1-2級(jí)心血管系統(tǒng)irAE，需要密切隨訪，并積極處置心臟基礎(chǔ)疾病，控制心臟疾病相關(guān)因素（如高血壓、高血脂、吸煙和糖尿病等）；
3-4級(jí)心血管系統(tǒng)irAE，永久停止ICI，高劑量糖皮質(zhì)激素（甲基潑尼松龍1 g/日）直至心臟功能恢復(fù)到基線，然后，在至少4-6周內(nèi)逐漸減量，對(duì)激素?zé)o效患者，可給予免疫球蛋白、英夫利西單抗。
心肌炎是非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能威脅患者生命，需要特別重視。個(gè)例安全性病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫（VigiBase）和世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)庫共登記了101例嚴(yán)重的免疫相關(guān)心肌炎的病例，病死率為46%（46/101）。由于心肌炎較難確診，需要對(duì)有心臟癥狀的患者保持警惕，如果確診為心肌炎，考慮使用高劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。對(duì)于可疑心肌炎的患者，需要根據(jù)檢查結(jié)果（如肌鈣蛋白）確定何時(shí)開始糖皮質(zhì)激素治療。
腎臟irAE的管理
表現(xiàn)
腎臟irAE較少見，CTLA-4抑制劑一般發(fā)生在治療后的2-3個(gè)月，PD-1抑制劑治療后的3-10個(gè)月出現(xiàn)，表現(xiàn)為血清肌酐升高、急性腎功能衰竭等。
診斷及處理要點(diǎn)
對(duì)腎臟irAE的診斷建議行腎功能、尿蛋白、尿常規(guī)、泌尿系統(tǒng)超聲等檢查，排除其他原因?qū)е碌哪I功能異常。
1級(jí)腎臟irAE，可繼續(xù)給予ICI治療，但需要密切隨訪血肌酐和尿蛋白；
2級(jí)腎臟irAE，暫停ICI，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)到1級(jí)以下，可以繼續(xù)ICI治療；
3-4級(jí)腎臟irAE，永久停用ICI，并給予糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)給予硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、英夫利西單抗等藥物及透析治療。
眼irAE的管理
表現(xiàn)
眼irAE發(fā)生率低于1%，包括葡萄膜炎、結(jié)膜炎、眼眶炎、眼瞼炎、鞏膜外層炎、視神經(jīng)水腫、潰瘍性結(jié)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等，表現(xiàn)為視力模糊、視物扭曲、飛蚊癥、紅眼癥、畏光、色覺改變、視野改變、盲點(diǎn)、動(dòng)眼疼痛、眼瞼水腫、復(fù)視、視力喪失等。
診斷及處理要點(diǎn)
有眼睛癥狀的患者需要在眼科指導(dǎo)下行雙眼視力、瞳孔大小及對(duì)光反射、虹膜反射、色覺、眼底檢查等。
1級(jí)眼irAE，可繼續(xù)ICI治療，并請(qǐng)眼科醫(yī)師給予潤滑液滴眼治療；
2級(jí)眼irAE，暫停ICI，給予局部或者全身糖皮質(zhì)激素、睫狀肌麻痹劑治療；
3-4級(jí)眼irAE，永久停止ICI，請(qǐng)眼科醫(yī)師會(huì)診，并給予局部或者全身糖皮質(zhì)激素治療；
無效患者，可給予嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療。
全程管理原則
01
目前，對(duì)于少見irAE并沒有準(zhǔn)確定義，參照《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，其3-4級(jí)發(fā)生率大多小于1%，而伊匹木單抗和納武利尤單抗導(dǎo)致的腎臟毒性最高為1.7%。參考上述數(shù)據(jù)，我們建議將3-4級(jí)irAE的發(fā)病率低于2%定義為少見irAE，但還需要更多的臨床數(shù)據(jù)加以佐證。
02
少見irAE一旦發(fā)生則可能非常嚴(yán)重，甚至威脅生命（例如心肌炎、格林-巴利綜合征等），因此在ICI治療開始時(shí)、治療過程中及治療結(jié)束以后，均需要對(duì)血液、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等器官定期監(jiān)測。同時(shí)，我們?cè)诿庖咧委熯^程中需要重視和深入的認(rèn)識(shí)少見不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)可疑少見不良反應(yīng)，及時(shí)明確診斷、及早治療。
03
目前各個(gè)指南對(duì)少見irAE的處理并不完全一致，如針對(duì)1-2級(jí)心血管系統(tǒng)irAE，ASCO指南建議停用ICI，CSCO指南沒有明確要求停止ICI，這就要求我們?cè)诮窈蟮呐R床工作中繼續(xù)收集相關(guān)數(shù)據(jù)，希望在下一版的指南中能夠完善相關(guān)內(nèi)容。
04
遇到不明原因的病情變化或癥狀，有可能是少見irAE時(shí)，及時(shí)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，尋找疾病病因，不能排除irAE時(shí)，可給予激素診斷性治療3-5天，觀察病情是否改善，如果病情加重而且還不能排除irAE時(shí)，可給予免疫球蛋白、英夫利昔單抗、血漿置換等治療。
05
多種聯(lián)合治療時(shí)，可能使不良反應(yīng)的發(fā)生率提高，發(fā)生時(shí)間提前，需仔細(xì)甄別少見irAE的疊加效應(yīng)，如順鉑化療聯(lián)合ICI可能增加腎臟的毒性，紫杉醇聯(lián)合ICI可能增加神經(jīng)、心臟毒性，TKI藥物聯(lián)合ICI可能增加間質(zhì)性肺炎、肝炎及皮膚毒性。聯(lián)合治療發(fā)生不良反應(yīng)以后，我們要鑒別導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生可能的病因，及時(shí)停用相關(guān)藥物，對(duì)因治療。同時(shí)，在后續(xù)的治療過程中，我們還需要規(guī)避相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，例如使用ICI治療肺癌患者的過程中發(fā)生了肺炎，在選擇放射治療該患者時(shí)要考慮放射性肺炎的發(fā)生率可能會(huì)增加。
06
少見irAE的發(fā)生機(jī)制還不完全清楚。目前的文獻(xiàn)報(bào)道少見irAE的發(fā)生機(jī)制與常見irAE一致，包括活化的T細(xì)胞攻擊正常組織、炎癥性細(xì)胞因子增加、自身抗體增加、CTLA-4異位表達(dá)致ADCC等。IrAE可能的發(fā)生機(jī)制不能完全解釋臨床現(xiàn)象，還有待進(jìn)一步研究。
07
目前針對(duì)irAE的預(yù)測標(biāo)志物已有少量研究，但是都還沒有應(yīng)用于臨床，而少見irAE與常見irAE的生物標(biāo)志物也沒有大的差異。IrAE作為標(biāo)志物對(duì)免疫治療療效的預(yù)測也存在爭議，目前的共識(shí)是發(fā)生irAE不是治療有效的前提。白癜風(fēng)被認(rèn)為是ICI治療預(yù)后的標(biāo)志物，但是如果合并少見不良反應(yīng)則可能不是效應(yīng)的指標(biāo)。
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