一
結(jié)直腸癌分子分型共識的臨床價值
在本次ASCO年會上，大會專門安排了一個“臨床科學研討會”（Clinical Science Symposium），專門關注結(jié)腸癌分子分型共識（consensus of molecular subtypes，CMS）的臨床預后、預測價值。
分子分型是通過檢測腫瘤的基因表達情況，然后按照腫瘤伴有的基因突變特征進行分類的方法，這是在基因?qū)用鎸δ[瘤生物學進行分類。一直以來，大量研究表明結(jié)直腸癌的基因改變主要是兩大類，一類是微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）導致的，大約占15%；另一類是染色體不穩(wěn)定（CIN）導致的，大約占75%。之后又發(fā)現(xiàn)CpG島甲基化表型（CIMP）和高突變等具有典型分子特征的表型。2015年，在整合了所有結(jié)腸癌分子分型研究后，科學家推出了“結(jié)直腸癌分子分型共識”，也就是今天所說的結(jié)直腸癌CMS，將結(jié)直腸癌的分子特征分為四型，詳見下表.當然，還有13%的患者無法歸為上述CMS分型的。
CMS是結(jié)直腸癌分子分型中目前的全球標準，但我們知道，CMS是基于腫瘤的基本生物學行為來劃分的，對于臨床結(jié)局，尤其是治療方式的選擇，是否帶來影響，一直沒有得到有效驗證。
本次CSS專場的三項研究，就是將CMS分型進行預后和預測價值的驗證。
來自PETACC-8（FOLFOX+/-西妥昔單抗用于Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療）的回顧性研究在Ⅲ期結(jié)腸癌患者中發(fā)現(xiàn)CMS1-4型的比例分別是17%、34%、4%和45%；CMS與臨床/分子特征相關：CMS1主要是右半結(jié)腸（>70%）、MSI（49%）、高CIMP（47%）和BRAF突變（34%）；CMS 2主要是左半結(jié)腸（約80%）和KRAS/BRAF雙野生/CIMP-/pMMR（約60%）；CMS3主要是KRAS突變（75%）；結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CMS與預后顯著相關：CMS 1和2預后最佳，而CMS 4最差；在CMS 1型中還觀察到西妥昔單抗組帶來的生存受損現(xiàn)象。
另外兩個研究FIRE-3 和CALGB 80405 則回顧性分析了CMS在mCRC中的臨床預測價值，主要是對于抗VEGF和抗EGFR靶向治療的療效預測價值。從CMS各型比例來看，Ⅲ期結(jié)腸癌中CMS 3型比例明顯較Ⅳ期患者中低，而CMS 4型則明顯高。
CMS與療效的關系看，兩個研究的結(jié)果一致性還是很好的：FIRE-3的結(jié)果表明，主要終點ORR來看，CMS2型最高，為76%，而CMS1型最差，僅為54%；而GALGB 80405的主要終點OS結(jié)果也是一致的，CMS 2型最好，CMS1型最差。從OS角度看，兩個研究均表明CMS與OS顯著相關，從好到差分別是CMS 2、CMS 4、CMS 3、CMS 1。
從Ⅲ期到Ⅳ期疾病，CMS 1型的生存變化最大，從OS最長變?yōu)樽疃?，除了預示著分子改變以外，治療的影響也是很重要的。
在CMS與靶向治療療效關系的分析中可以發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IRE-3數(shù)據(jù)顯示CMS4是西妥昔單抗的優(yōu)勢人群，與貝伐珠單抗組比較，ORR（77.8%對53.2%，P=0.017）和OS都顯著改善（40.0對22.1月，HR=0.52，P=0.012），在CMS 2中，西妥昔單抗也具有一些優(yōu)勢，ORR 為86.7%對70.0%， P=0.045，OS為38.3個月對29.1月，HR=0.75，P=0.26。而CALGB 80405的數(shù)據(jù)則顯示，CMS 1是貝伐珠單抗的優(yōu)勢人群，與西妥昔單抗相比，PFS（8.7對5.7月，P=0.016）和OS（22.5對11.7月，P=0.029）均顯著改善；而CMS 2則可能是西妥昔單抗的優(yōu)勢人群，OS有顯著改善（42.0對36.0月，P=0.0484）。
總之，這是第一次在大型隨機對照臨床研究中來驗證CMS的臨床價值，這對于了解結(jié)直腸癌的分子特征，尤其在mCRC中如何理解“左右半原發(fā)瘤”的生物學行為和療效差異，還是很有幫助的，盡管目前CMS還很難應用到臨床實踐中，但隨著精準醫(yī)學的進一步發(fā)展，相信結(jié)直腸癌分子分型也會越來越精準和具有臨床實用性。
一
液體活檢在腫瘤復發(fā)監(jiān)測中的應用
液體活檢技術(shù)在監(jiān)測腫瘤早期復發(fā)中價值越來越得到體現(xiàn)，今年ASCO年會上的兩項研究就是關于ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）監(jiān)測結(jié)直腸癌術(shù)后早期復發(fā)的。
來自澳大利亞的一項研究在159例局部進展期直腸癌（LARC）患者身上探索ctDNA的價值，治療前，77%的患者ctDNA陽性，在完成術(shù)前CRT和TME手術(shù)后，尚有19例患者ctDNA是陽性，其中11例出現(xiàn)了腫瘤復發(fā)（58%），而術(shù)后ctDNA陰性的140例患者中，僅有12例出現(xiàn)腫瘤復發(fā)（8.6%），復發(fā)率兩組間差異極其顯著，HR=12，P<>
另外一項來自美國MD安德森癌癥中心的研究則利用ctDNA來監(jiān)測結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移R0切除后的腫瘤復發(fā)，利用NGS技術(shù)檢測原發(fā)腫瘤里存在的突變，然后進行相關突變的ctDNA檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)R0切除術(shù)后的ctDNA狀態(tài)與腫瘤復發(fā)時間顯著相關，術(shù)后ctDNA陰性者2年RFS（無復發(fā)生存）46%，陽性者9%，ctDNA對術(shù)后復發(fā)監(jiān)測的特異性高達92%。
這些研究結(jié)果是很令人鼓舞的，隨著技術(shù)的進步，液體活檢技術(shù)的成熟，相信這些技術(shù)在臨床的應用前景會越來越大，可以預見，未來液體活檢一定就像現(xiàn)在的血液腫瘤標志物檢測一樣普遍。
以上即為2017 ASCO年會結(jié)直腸癌診療及研究進展薈萃，這些進展已經(jīng)或?qū)⒁獙δ壳暗呐R床實踐帶來影響或改變，最終讓患者受益。
附：
陳功教授：ASCO 2017 結(jié)直腸癌進展（1）：早期疾病治療進展之Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的最佳療程
