結(jié)核病的新動(dòng)向
結(jié)核病和糖尿病的雙刃劍
“我們醫(yī)院收治的結(jié)核病人有1/3都同時(shí)患上了糖尿病，比例相當(dāng)驚人?！北本┬乜漆t(yī)院結(jié)核科主任初乃惠醫(yī)生對(duì)本刊記者說，“糖尿病人不但患結(jié)核病的概率比普通人群高，治療起來禁忌多，死亡率也比普通病人高?！?/strong>
北京胸科醫(yī)院是北京市乃至全中國(guó)最好的結(jié)核病?？漆t(yī)院。作為中國(guó)結(jié)核病防治領(lǐng)域的頂尖專家，初乃惠主任此次專程赴吉隆坡參加國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)(International UnionAgainst Tuberculosisand LungDisease，以下簡(jiǎn)稱“防癆聯(lián)合會(huì)”)第43屆年會(huì)。糖尿病和結(jié)核病之間的關(guān)系是本屆大會(huì)的熱門話題之一。
“從已有的研究結(jié)果看，糖尿病患者的結(jié)核病發(fā)病率要比普通人高3倍左右?！狈腊A聯(lián)合會(huì)高級(jí)顧問安東尼·哈里斯(Anthony Harries)教授對(duì)本刊記者說，“現(xiàn)在的問題就是，究竟是否應(yīng)該進(jìn)行雙向篩查?！?/strong>
所謂雙向篩查，指在糖尿病患者中篩查結(jié)核病，以及在結(jié)核病患者中篩查糖尿病。這么做是為了盡早發(fā)現(xiàn)病患，但如果因?yàn)榘l(fā)病率過低，或者篩查方法不對(duì)，導(dǎo)致需要篩查很多人才能發(fā)現(xiàn)一位病人，或者篩查費(fèi)用過高，就不合算了。目前結(jié)核病高發(fā)國(guó)家的糖尿病患者中結(jié)核病的發(fā)病率為100～300/10萬，世界衛(wèi)生組織去年發(fā)布了一份建議書，建議在這樣的高發(fā)國(guó)家進(jìn)行雙向篩查。
2011年6月7日，印度新德里的肺結(jié)核病人羅賓娜在家中。羅賓娜目前正在ASHA肺結(jié)核診所接受治療
中國(guó)是結(jié)核病和糖尿病的雙料重災(zāi)區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，中國(guó)目前有糖尿病患者9240萬人，約占全球糖尿病患者總數(shù)的9.7%，高居榜首。還有1.48億人處于糖尿病前期，稍不注意就會(huì)導(dǎo)致糖尿病。2010年第五次全國(guó)流行病調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)目前有超過500萬活動(dòng)性結(jié)核病患者，僅次于印度位居全球第二位。去年中國(guó)新增100萬結(jié)核病人，雖然較2007年時(shí)的130萬人有所減少，但仍然是一個(gè)龐大的數(shù)字。
為了探索雙向篩查的可行性，由防癆聯(lián)合會(huì)牽頭，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)、世界糖尿病基金會(huì)和世界衛(wèi)生組織等多家機(jī)構(gòu)于2011年5月共同發(fā)起了“中國(guó)糖尿病并發(fā)結(jié)核病雙向篩查項(xiàng)目”，研究人員選擇了貴陽和石家莊等5個(gè)糖尿病專科診所，以及新疆和廣州等6個(gè)結(jié)核病?？圃\所，分別篩查了前者的結(jié)核病發(fā)病情況和后者的糖尿病發(fā)病情況。目前該項(xiàng)目已結(jié)束，相關(guān)數(shù)據(jù)被整理成兩篇論文，發(fā)表在今年10月出版的《熱帶病和國(guó)際衛(wèi)生》(Tropical Medicineand International Health)雜志上。論文第一作者、防癆聯(lián)合會(huì)中國(guó)辦公室主任林巖博士在這次吉隆坡大會(huì)上首次向公眾披露了此次專項(xiàng)調(diào)查的相關(guān)情況。
調(diào)查結(jié)果顯示，在糖尿病患者中，2011年第三季度的結(jié)核病發(fā)病率約為391/10萬，第四季度為352/10萬，2012年第一季度為774/10萬。相比之下，2010年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全國(guó)總?cè)丝诋?dāng)中結(jié)核病登記率僅為77/10萬，遠(yuǎn)低于糖尿病人群，這個(gè)結(jié)果再次證明，糖尿病人中的結(jié)核病發(fā)病率確實(shí)要比普通人群高。
換句話說，如果對(duì)全中國(guó)已知的9240萬名糖尿病患者進(jìn)行一次篩查，將至少查出40萬名結(jié)核病患者!
必須指出，這種篩查并不是針對(duì)每一位糖尿病人，而是先通過問卷的方式進(jìn)行一次預(yù)選。研究人員設(shè)計(jì)了5個(gè)問題，病人必須至少對(duì)一個(gè)問題的回答是肯定的才會(huì)去查結(jié)核病。這5個(gè)問題是：是否正在咳嗽并持續(xù)了兩周以上;過去4周里體重是否下降;是否夜間盜汗;是否持續(xù)發(fā)燒;以及是否還有其他結(jié)核病癥狀。雖然確實(shí)有一部分結(jié)核病人是沒有明顯癥狀的，但是如果不進(jìn)行預(yù)選，篩查的工作量就太大了。
世界衛(wèi)生組織結(jié)核病項(xiàng)目專員科特·龍恩羅斯(Kunt Lonnroth)博士對(duì)本刊記者表示，國(guó)際上普遍認(rèn)為，如果能夠做到每篩查100～300名糖尿病人就能查出一例結(jié)核病，那么就應(yīng)該進(jìn)行篩查。中國(guó)還沒這么嚴(yán)重，但已經(jīng)接近這個(gè)水平了。他建議中國(guó)可以首先考慮在礦工、打工者、監(jiān)獄犯人或者吸毒者等高危人群中進(jìn)行糖尿病并發(fā)結(jié)核病的篩查工作，而且應(yīng)該進(jìn)一步提高結(jié)核病的診斷質(zhì)量。
另一方面，結(jié)核病人中患糖尿病的比例更高。此次調(diào)查中研究人員一共找到了8886名結(jié)核病患者，從中查出1090名糖尿病人，占12.3%，其中227人原先不知道自己患了糖尿病，占總數(shù)的2.9%。另外還有575人處于糖尿病前期，占總數(shù)的6.5%，這就意味著結(jié)核病人中有接近1/5的人同時(shí)患有糖尿病。
林巖博士認(rèn)為，衛(wèi)生部應(yīng)該立即制定相應(yīng)的法規(guī)，要求所有結(jié)核病醫(yī)院都必須篩查糖尿病。但是中國(guó)糖尿病患者太多了，在他們中篩查結(jié)核病有一定的難度，需要慎重考慮。
Aeras全球肺結(jié)核疫苗基金會(huì)位于美國(guó)馬里蘭州洛克維爾的疫苗加工廠(攝于2009年5月)
“我所說的困難大都是觀念上的，不是錢的問題?！绷謳r對(duì)本刊記者說，“中國(guó)的大多數(shù)糖尿病醫(yī)生屬于?？漆t(yī)生，尚未納入公共健康體系，缺乏結(jié)核病相關(guān)知識(shí)。我們所要做的就是加大宣傳力度，讓廣大醫(yī)護(hù)人員意識(shí)到問題的嚴(yán)重性，一旦發(fā)現(xiàn)糖尿病人有疑問就立即將其轉(zhuǎn)入結(jié)核科篩查，這么做花不了多少錢?！?/strong>
來自印度和南非的科學(xué)家指出，雙向篩查的具體方法也是很有講究的。比如糖尿病的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)在各個(gè)國(guó)家很不相同，世界衛(wèi)生組織急需制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但相比之下，更需要改進(jìn)的是結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以前診斷結(jié)核病公認(rèn)的黃金標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)菌培養(yǎng)法，但此法至少需要兩個(gè)月時(shí)間，而且對(duì)于實(shí)驗(yàn)人員和設(shè)備的要求也很高，不易普及。如今普通醫(yī)院最常用的是痰涂片法，幾個(gè)小時(shí)就出結(jié)果，操作也相對(duì)容易，但準(zhǔn)確性不是很高，只能檢查出30%～70%的肺結(jié)核。另一個(gè)常用方法是胸部X光，但此法的缺點(diǎn)是特異性較差，假陽性的比例很高。
“即使是水平最高的X光片專家，上午看片和下午看片也有可能得出完全不同的結(jié)論，誤差率在10%～30%?！敝袊?guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病國(guó)際合作與研究部主任何廣學(xué)博士對(duì)本刊記者說。
這幾種診斷方法都有幾十年歷史了，這么多年一直沒有改進(jìn)，直到最近幾年結(jié)核病大爆發(fā)，世界衛(wèi)生組織這才又重視起來，鼓勵(lì)科學(xué)家們進(jìn)行相關(guān)研究。比如曾經(jīng)被認(rèn)為是結(jié)核病診斷黃金標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌培養(yǎng)法，以前是固體培養(yǎng)，速度太慢，有人研究出一種液體培養(yǎng)法，速度快了很多，缺點(diǎn)是價(jià)格太貴，不易普及。
本次大會(huì)上最被看好的新診斷技術(shù)是美國(guó)Cepheid公司研制的GeneXpert診斷儀，這是基于基因檢測(cè)技術(shù)的一種結(jié)核菌自動(dòng)測(cè)試盒，可以在90分鐘內(nèi)給出結(jié)果，靈敏度可以達(dá)到90%以上，特異性也很高。
初乃惠醫(yī)生告訴本刊記者，北京胸科醫(yī)院很早就進(jìn)口了這臺(tái)儀器，但由于中國(guó)沒有批準(zhǔn)使用，醫(yī)院沒有定價(jià)權(quán)，只能用于研究。從目前情況看，如果從世界衛(wèi)生組織推薦的渠道購(gòu)買，一臺(tái)儀器的價(jià)格在1.7萬美元左右，測(cè)試一人份的價(jià)格大致在10到17美元，一次實(shí)驗(yàn)測(cè)的樣本量越多價(jià)格就越便宜。據(jù)何廣學(xué)博士估計(jì)，如果國(guó)家決定大批量進(jìn)口，價(jià)格可以降得更低，甚至有可能低于1萬美元。
“這種儀器還有一個(gè)很大的好處，那就是能直接檢測(cè)出結(jié)核菌是否耐藥?！焙螐V學(xué)博士補(bǔ)充說，“雖然目前僅能檢測(cè)是否耐利福平，測(cè)不出是否耐異煙肼，但利福平是鑒別耐多藥結(jié)核菌最重要的指標(biāo)，如果耐利福平，那么有80%～90%的可能性這就是耐多藥結(jié)核菌。”
所謂“耐多藥結(jié)核菌”(MDR-TB)指的是對(duì)兩種最好的一線藥物利福平和異煙肼產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核菌，對(duì)于這樣的病人必須使用更加昂貴的二線藥物，用藥時(shí)間也從普通結(jié)核病的6個(gè)月增加到至少18個(gè)月，副作用也更大，大大加重了病人和醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。
那么，為什么結(jié)核病這樣一種古老的疾病會(huì)演變成一個(gè)如此厲害的殺手呢?
結(jié)核菌和抗生素的角斗場(chǎng)
“你們知道有史以來哪種生物殺死的人最多嗎?”防癆聯(lián)合會(huì)執(zhí)行主席尼爾斯·比羅(Nils Billo)博士在一次報(bào)告會(huì)上問臺(tái)下聽眾，“答案不是獅子、老虎，也不是艾滋病毒，更不是禽流感病毒，而是結(jié)核菌。這是一種非常古老的病菌，估計(jì)在100多萬年前就已經(jīng)侵入人體了，和人類的免疫系統(tǒng)斗爭(zhēng)了很多年，具備了豐富的經(jīng)驗(yàn)。”
據(jù)統(tǒng)計(jì)，17～18世紀(jì)時(shí)全世界每5名成年人就有1人死于肺結(jié)核，1850～1950年這100年間全球有10億人死于結(jié)核病，遠(yuǎn)大于任何其他死因。事實(shí)上，歷史上的結(jié)核病是如此普遍，以至于很多如今大家耳熟能詳?shù)尼t(yī)療發(fā)明原本都是沖著結(jié)核病去的。比如聽診器，最初發(fā)明聽診器的主要目的其實(shí)是為了診斷肺部的病灶。再比如“笑氣”(一氧化二氮)，最初也是為了治療肺結(jié)核，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的醫(yī)生們錯(cuò)誤地認(rèn)為肺結(jié)核的病因是空氣污染，只要換一種空氣就能治好。
在與人類免疫系統(tǒng)的爭(zhēng)斗過程中，結(jié)核菌進(jìn)化出了完善的防御機(jī)制。它們平時(shí)躲在肺細(xì)胞中，很少出來活動(dòng)，因此得以逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。一旦宿主免疫力下降，結(jié)核菌就會(huì)迅速繁殖，并聚集在痰液中隨著咳嗽而散播出去。不過細(xì)菌對(duì)生存環(huán)境的要求普遍比病毒高，因此結(jié)核菌在空氣中的生存能力遠(yuǎn)不如感冒病毒，甚至在地鐵這樣的封閉空間里其傳播效率都很低，只有和病人長(zhǎng)時(shí)間親密接觸的人，比如家人或者保姆之類，才最有可能被傳染。
什么樣的人生活空間狹小，而且免疫力也很低呢?答案是窮人。事實(shí)上，貧民窟、煤礦和監(jiān)獄等地是結(jié)核病傳染的重災(zāi)區(qū)，因?yàn)檫@些地方空間狹小，空氣不流通，易于結(jié)核菌的傳播。而人的體重指數(shù)(BMI)也是衡量一個(gè)人是否會(huì)得病的重要指標(biāo)。也就是說，一個(gè)營(yíng)養(yǎng)不良的瘦子往往比胖人更容易得肺結(jié)核。
防癆聯(lián)合會(huì)高級(jí)顧問安東尼·哈里斯 防癆聯(lián)合會(huì)執(zhí)行主席尼爾斯·比羅
事實(shí)上，從這個(gè)案例可以看出人類的整體健康水平一直在進(jìn)步。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，目前全世界大約有1/3的人體內(nèi)帶有結(jié)核菌，其中1/10的人一生中至少會(huì)得一次結(jié)核病，另外9/10的人則因?yàn)樽陨砻庖呦到y(tǒng)強(qiáng)于結(jié)核菌，終生不會(huì)得病。另外，發(fā)展中國(guó)家居民的結(jié)核菌感染率比發(fā)達(dá)國(guó)家高，比如中國(guó)目前有大約一半的人是帶菌者，但目前每年新增的結(jié)核病人只有100萬人左右。話雖如此，因?yàn)槿丝诨鶖?shù)大大增加，如今全世界結(jié)核病患者的總數(shù)遠(yuǎn)高于歷史上的任何時(shí)期。比羅博士告訴本刊記者，去年全球死于結(jié)核病的總?cè)藬?shù)比人類歷史上任何一年都要多，如果目前的趨勢(shì)不發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，預(yù)計(jì)2010～2020年這10年里全球?qū)⑿略?億結(jié)核菌感染者，9000萬新結(jié)核病人，其中將有3000萬人死于結(jié)核病。
那么，到底是什么原因?qū)е铝四壳暗睦Ь衬?要知道，世界衛(wèi)生組織曾經(jīng)信誓旦旦地認(rèn)為結(jié)核病的問題已被解決，并曾宣稱結(jié)核菌即將從地球上消失。上世紀(jì)20年代發(fā)明的抗生素曾瞬間改變了病菌和人類這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的格局，9/10的結(jié)核病人都被治愈了。由此1978年，世界衛(wèi)生組織差一點(diǎn)就取消了結(jié)核病項(xiàng)目，把原本用于對(duì)付結(jié)核病菌的經(jīng)費(fèi)轉(zhuǎn)到基礎(chǔ)醫(yī)療領(lǐng)域。但是，人類社會(huì)中的貧困并沒有消除，結(jié)核菌生活的土壤仍在，上世紀(jì)80年代艾滋病爆發(fā)，給結(jié)核病菌提供了一個(gè)絕好的反擊機(jī)會(huì)。艾滋病人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)被破壞，結(jié)核病菌得以大量繁殖。事實(shí)上，很多名義上死于艾滋病的人其實(shí)是死于結(jié)核病，這一點(diǎn)在非洲尤其明顯。眼看著局面將要失控，世界衛(wèi)生組織才意識(shí)到問題的嚴(yán)重性，將結(jié)核病重新提到議事日程上來，制定了結(jié)核病治療的全球標(biāo)準(zhǔn)。但因?yàn)榻Y(jié)核病菌的特殊性，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程至少需要耗時(shí)6個(gè)月，前兩個(gè)月每天都要服用4種一線藥物，后4個(gè)月則必須繼續(xù)每天服用其中療效最好的兩種藥——利福平和異煙肼。初次得病的人如果嚴(yán)格按照上述療程服藥，幾乎百分之百都能治愈。
因?yàn)楦鲊?guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的努力，如今這4種一線藥物都相當(dāng)便宜，在中國(guó)甚至是免費(fèi)的。問題在于大多數(shù)病人在服藥兩個(gè)月后癥狀就會(huì)消失，他們便放松警惕，不再按時(shí)服藥了。但此時(shí)結(jié)核菌并沒有完全死絕，如果不按時(shí)服藥，結(jié)核菌就會(huì)慢慢進(jìn)化出抗性，變成MDR-TB。
“中國(guó)還有個(gè)特殊情況，那就是不少患者需要服用保肝藥，而這些藥不是免費(fèi)的?！背跄嘶葆t(yī)生對(duì)本刊記者說，“西方人從來不用這個(gè)，但不知為什么中國(guó)的情況很不一樣，我甚至遇到過因?yàn)槌越Y(jié)核藥而死于肝功能衰竭的病人。不過市面上很多保肝藥的作用機(jī)理都是相同的，不用吃很多種，但中國(guó)醫(yī)生怕被病人告，經(jīng)常給病人開很多保肝藥，加重了病人的負(fù)擔(dān)?！?/strong>
為什么中國(guó)人的肝臟那么脆弱呢?初乃惠醫(yī)生也不知道答案。她猜測(cè)有可能是因?yàn)橹袊?guó)生產(chǎn)的一線結(jié)核藥質(zhì)量不過關(guān)，雜質(zhì)太多。不過，要想找出真正的原因，就必須做試驗(yàn)，可這個(gè)試驗(yàn)誰也不敢做，于是醫(yī)生們?yōu)榱吮Ｆ桨?，只能繼續(xù)給病人開保肝藥。目前中國(guó)的MDR-TB發(fā)病率為7/10萬，是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。
治療MDR-TB必須使用更加昂貴的二線藥物，其中一種還得是注射藥，大大加重了病人負(fù)擔(dān)。目前全球大約只有10%的MDR-TB病人能夠接受這樣的治療，而這10%的“幸運(yùn)”病人當(dāng)中也仍然有1/3永遠(yuǎn)治不好。這些病人體內(nèi)的結(jié)核菌又進(jìn)化成了“廣泛耐藥結(jié)核菌”(XDR-TB)，治療起來就更加困難了。
2007年，世界上首次發(fā)現(xiàn)了兩名“完全耐藥結(jié)核病”(TDR-TB)患者，也就是對(duì)目前所有的結(jié)核藥都產(chǎn)生了抗性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于這樣的病人束手無策，病人只能等死。
讀到這里，也許有人會(huì)把責(zé)任完全推到病人身上，但結(jié)核病的受害者大都是來自第三世界國(guó)家的窮人，科學(xué)如果足夠好的話，應(yīng)該能夠根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況開發(fā)出更適合病人的新藥。但實(shí)際情況正相反，科學(xué)家們已經(jīng)有50多年沒有發(fā)明出任何一種新藥了。
“結(jié)核病太不‘性感’了!”比羅博士對(duì)本刊記者說，“這是典型的窮病，窮人沒錢，無法吸引制藥廠在這方面投資。再加上這種病傳染性不那么高，缺乏轟動(dòng)效應(yīng)，媒體也不愿意報(bào)道，沒人看。”
在這種情況下，只能依靠政府和慈善機(jī)構(gòu)，以及科學(xué)家的良心。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自從世界衛(wèi)生組織制定了結(jié)核病治療新標(biāo)準(zhǔn)后，1995～2011年全世界有5100萬結(jié)核病人接受了治療，2000萬生命被拯救。世衛(wèi)組織的目標(biāo)是到2050年徹底消除結(jié)核病，但依靠現(xiàn)有的技術(shù)顯然無法實(shí)現(xiàn)。好在目前有多家研究機(jī)構(gòu)都在研制新的抗結(jié)核藥物，本次大會(huì)宣布有兩種新藥Bedaquiline和Delamanid已經(jīng)通過了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，正在申請(qǐng)上市。還有實(shí)驗(yàn)室宣稱研制出一種新藥，能夠在6周時(shí)間內(nèi)完成普通結(jié)核以及耐藥結(jié)核的治療。雖然時(shí)間仍然不算短，但畢竟比6個(gè)月要好多了。
科學(xué)家們的最終目標(biāo)是將標(biāo)準(zhǔn)療程的時(shí)間縮短至7～10天，如果這個(gè)目標(biāo)能實(shí)現(xiàn)的話，耐藥結(jié)核病就能得到有效的控制。
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