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會(huì)議通知丨2018第二屆中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會(huì)西安中青年論壇將于3月30日在陜西臨潼舉行

▲研究者們?cè)凇禢EJM》發(fā)表的文章

近幾，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及CART等在內(nèi)的腫瘤免疫治療是腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，目前已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等的治療中展示出了強(qiáng)大的能力。腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的不可或缺的治療手段。

腫瘤的發(fā)生是基因突變逐漸積累的結(jié)果，而腫瘤突變負(fù)荷（TMB）便是腫瘤基因組的每個(gè)編碼區(qū)域的總突變數(shù)。

近日，來(lái)自約翰·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，評(píng)估了TMB與癌癥免疫治療客觀緩解率之間的關(guān)系，并繪制了27種癌癥抗PD-1/PD-L1治療時(shí)的中位TMB與客觀緩解率的線性關(guān)系圖。研究表明，55％不同類型腫瘤的客觀緩解率差異可以用TMB來(lái)解釋。

該研究的主要作者 Mark Yarchoan表示，之前，用某些腫瘤類型的突變負(fù)荷來(lái)解釋為什么某些癌癥對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)要更好。研究者們注意到，一項(xiàng)結(jié)腸癌的研究結(jié)果表明，突變數(shù)量高的結(jié)腸癌采用檢查點(diǎn)抑制劑治療效果可能比突變數(shù)量少的結(jié)腸癌要好。

然而，研究人員并不清楚究竟突變負(fù)荷對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種不同癌癥類型上的效果有多大影響。

因此，在這篇研究中，研究者們一同梳理了關(guān)于將檢查點(diǎn)抑制劑用于各種不同類型癌癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。他們將此等發(fā)現(xiàn)結(jié)果與來(lái)自不同腫瘤類型患者的數(shù)千個(gè)腫瘤樣本的突變負(fù)荷的數(shù)據(jù)合并。

為評(píng)估TMB與客觀緩解率之間的關(guān)系，研究人員首先使用特定檢索詞，包括nivolumab、BMS-936558、pembrolizumab等，在MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索（2012年1月1日至2017年10月23日），并對(duì)發(fā)表在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）和美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）上的摘要文章也進(jìn)行了搜索，以確定這些癌癥類型或亞型抗PD1/PDL1治療的臨床數(shù)據(jù)。

▲27種腫瘤類型或亞型客觀緩解率數(shù)據(jù)匯總

研究中排除了少于40人的研究，僅研究了與其他藥物組合的抗PD1療法，以及基于PD-L1表達(dá)或其他免疫相關(guān)生物標(biāo)志物選擇患者的研究等也被排除。

因此，該研究?jī)H對(duì)抗PD-1/PD-L1的單藥治療臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析，該單藥治療包括至少10例不考慮PD-L1表達(dá)的腫瘤患者。通過分析各種癌癥使用ICIs（Immune Checkpoint Inhibitors）藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果，并將其與數(shù)千例包含TMB數(shù)據(jù)的腫瘤樣本結(jié)合起來(lái)，最終確定了27種具有客觀緩解率數(shù)據(jù)的腫瘤類型或亞型。

研究人員還繪制了PD-1/PD-L1抑制劑治療的客觀緩解率與不同腫瘤類型的中位TMB之間的線性關(guān)系圖。

發(fā)現(xiàn)TMB和客觀反應(yīng)率之間存在顯著的相關(guān)性（P<0.001），相關(guān)系數(shù)為0.74，表明55%的不同癌癥類型客觀緩解率的差異可以通過TMB來(lái)解釋，強(qiáng)調(diào)了TMB與多種癌癥中抗PD-1療法的效果之間的相關(guān)性。

▲在27種腫瘤類型中，抗PD-1或抗PD-L1治療的腫瘤突變負(fù)荷與客觀反應(yīng)率之間的相關(guān)性

研究人員甚至提煉了PD-1抑制劑治療特定腫瘤的客觀緩解率預(yù)測(cè)公式: ORR= 10.8 × log(X) ? 0.7 （X為每Mb DNA的體細(xì)胞突變數(shù)），能對(duì)未經(jīng)過PD-1抑制劑治療過的腫瘤類型進(jìn)行客觀緩解率預(yù)測(cè)，如基底細(xì)胞癌和肺癌的肉瘤樣癌的中位TMB分別為47.3/Mb和7.2/Mb，預(yù)期臨床客觀緩解率分別為40.1%和20.6%，這也是該研究另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。

雖然對(duì)研究中的絕大多數(shù)癌癥類型來(lái)說，一致性和相關(guān)性基本符合，但仍然有一些例外。

例如，默克爾細(xì)胞癌的TMB整體水平不高，但它對(duì)ICIs（Immune Checkpoint Inhibitors）藥物的響應(yīng)性卻非常好，分析發(fā)現(xiàn)，這可能是因?yàn)槟藸柤?xì)胞癌通常是由病毒引起的，會(huì)因此激發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。

另外，該研究分析的局限性在于，測(cè)序的腫瘤樣本可能與評(píng)估臨床反應(yīng)的樣本存在差異，并且許多不同的因素都會(huì)影響腫瘤對(duì)ICIs藥物的臨床反應(yīng)。