當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月20日，美國疾控中心（CDC）發(fā)布新冠疫情周報(bào)，擁有超強(qiáng)免疫逃逸能力的奧密克戎新變異株BA.2.12.1已占據(jù)美國新增病例的47.5%。而在2個(gè)月前，BA.2.12.1的比例為1.5%，60天內(nèi)占比提升了30倍。
美國去年冬天到今年春天剛剛經(jīng)歷了奧密克戎疫情海嘯，前半程是BA.1，后半程是BA.2。然而大量人口的感染外加疫苗接種帶來的人群高免疫水平還是擋不住BA.2.12.1再掀波瀾。因?yàn)锽A.2.12.1刺突蛋白的突變令其具有超強(qiáng)的免疫逃逸能力。
BA.2.12.1刺突蛋白L452位點(diǎn)的突變是奧密克戎BA.1、BA.2子變體所沒有、而德爾塔變異株所擁有的刺突蛋白突變位點(diǎn)。這意味著奧密克戎變異株在強(qiáng)大的正向選擇壓力下，在刺突蛋白基因上出現(xiàn)了與德爾塔毒株的趨同進(jìn)化。刺突蛋白上的變異之所以尤其值得關(guān)注，因?yàn)榇掏坏鞍自谛鹿诓《具M(jìn)入人類細(xì)胞中起到了關(guān)鍵作用：刺突蛋白能結(jié)合人類細(xì)胞的ACE2受體，跨過細(xì)胞膜侵入，是打開細(xì)胞大門的“鑰匙”，也是mRNA疫苗和抗體藥物設(shè)計(jì)的主要靶標(biāo)。
BA.2.12.1具有強(qiáng)大的免疫逃逸能力。美國俄亥俄大學(xué)最新的研究顯示，用BA.1、BA.2感染后康復(fù)人群的血清和接種2針或3針mRNA疫苗人群血清中的中和抗體做測試，發(fā)現(xiàn)相比奧密克戎傳播最廣的子變體BA.1、BA.2， BA.2.12.1具有更強(qiáng)的抗性。除了免疫逃逸能力外，研究顯示BA.2.12.1的刺突蛋白還具有更強(qiáng)的傳染性、處理能力和細(xì)胞融合。
在BA.2.12.1的推動下，美國新冠病例正在猛增。根據(jù)CDC的周報(bào)，美國日新增病例較一周前上升了18.8%，核酸陽性檢出率上升了23.2%，日新增入院人數(shù)上升了24.2%。
具體來說，截至2022年5月18日，當(dāng)前每日新增病例的7天移動平均值為10.11萬例，之前的7天移動平均值為日增8.51萬例，截至2022年5月18日，美國共報(bào)告了82820565例新冠病例。核酸陽性檢出率為10.6%，一周前這一數(shù)字為8.6%。每日新增入院患者的7天移動平均值為3250人，一周前這一數(shù)字為2629人。
根據(jù)美國疾控中心CDC最新的監(jiān)測數(shù)據(jù)，BA.2.12.1變異株已經(jīng)占據(jù)了紐約州、新澤西州73.1%的比例。而在全美，BA.2.12.1變異株也已經(jīng)占據(jù)了的比例，這較一周前的42.6%飆升了11.5%。目前還沒有證據(jù)表明BA.2.12.1會導(dǎo)致比原始奧密克戎毒株其各種子變異體更為嚴(yán)重的癥狀。
此前外界普遍認(rèn)為的奧密克戎毒力較弱，然而近期來自港大、哈佛大學(xué)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究均顯示，在未接種疫苗的情況下，感染奧密克戎毒株面臨著與感染早期新冠原始毒株相似的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
延伸閱讀：BA.2.12.1刺突蛋白上的L452Q突變
根據(jù)進(jìn)化樹分析，BA.2.12.1的出現(xiàn)時(shí)間應(yīng)該是2021年末到2022年初，出現(xiàn)地點(diǎn)大概率是美國，截至4月全球上傳的BA.2.12.1序列97%來自美國。
要理解BA.2.12.1出現(xiàn)L452Q意味著什么，首先得了解刺突蛋白。
刺突蛋白，是新冠病毒與人體細(xì)胞受體結(jié)合并進(jìn)入宿主細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)。由于刺突蛋白也是中和抗體和T細(xì)胞針對的對象，因此刺突蛋白受到的正向選擇壓力格外大，變異頻繁。
刺突蛋白共有1273個(gè)氨基酸位點(diǎn)，由相對中間的681位點(diǎn)將其分為S1和S2兩個(gè)亞基。S1亞基由N端結(jié)構(gòu)域和受體結(jié)構(gòu)域(receptor-binding domain, RBD)構(gòu)成，S2亞基由融合肽(FP)、內(nèi)部融合肽(IFP)及兩個(gè)七肽重復(fù)區(qū)組成。
新冠病毒顆粒通過刺突蛋白的S1亞基RBD結(jié)構(gòu)域與ACE2受體結(jié)合后錨定在人體細(xì)胞上。細(xì)胞上的跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)能夠激活新冠病毒入侵細(xì)胞。在TMPRSS2作用下S1亞基被切割，暴露出S2亞基中的FP，啟動膜融合并進(jìn)一步將病毒釋放到宿主細(xì)胞中。隨后病毒ssRNA附著在核糖體上進(jìn)行復(fù)制和蛋白的翻譯并進(jìn)一步的加工包裝成新的病毒，在釋放后造成感染的擴(kuò)散與宿主細(xì)胞的損傷并激活免疫系統(tǒng)。
考慮到受體結(jié)構(gòu)域（RBD，319至537之間）是刺突蛋白與ACE2受體結(jié)合的區(qū)域，這部分的突變可能影響免疫逃逸能力和受體親和能力，因此這部分的突變格外受到病毒學(xué)家的關(guān)注。452位點(diǎn)便位于受體結(jié)構(gòu)域（RBD）。
如果說452指的是刺突蛋白的位置，那么兩個(gè)字母L和Q指的是相應(yīng)的氨基酸。蛋白質(zhì)由20種氨基酸構(gòu)成，其中L指的是突變前的氨基酸是亮氨酸，R代表了突變后的氨基酸類型是谷氨酰胺。L452Q的完整意思就是刺突蛋白位點(diǎn)452的亮氨酸突變成了谷氨酰胺。
奧密克戎席卷全球的浪潮可分為兩部分：BA.1主導(dǎo)前期，之后BA.2迅速取代前者。病毒學(xué)家Stegger等人的研究發(fā)現(xiàn)BA.2能夠重新感染新近從BA.1感染中康復(fù)的患者，因?yàn)锽A.2擁有幾個(gè)關(guān)鍵突變，使其有別于BA.1譜系，包括T191、L24S、A25/27、V213G、T376A和R408S。而這些關(guān)鍵突變使得全球新冠感染者飆升。
而近期，BA.2譜系下BA.2.12.1則正在續(xù)寫B(tài)A.2取代BA.1的劇本。BA.2.12.1是Pango命名法下的名稱。Pango命名前面的英文字母代表屬于某一個(gè)支系，后面的點(diǎn)和數(shù)字代表來源于前面支系的第幾個(gè)子代分支。BA.2.12.1意味著其為奧密克戎譜系第2分支下的第12個(gè)子分支下的第1個(gè)孫分支。
BA.2.12.1相比其祖先BA.2的最大不同在于L452Q突變。值得注意的是，L452位點(diǎn)的突變是上一個(gè)被世衛(wèi)組織定義為“關(guān)切變異株（VOC）”德爾塔變異株所擁有，而奧密克戎BA.1、BA.2所不具備的。
北大謝曉亮團(tuán)隊(duì)的研究顯示，BA.2.12.1相對于BA.1具有更強(qiáng)的受體親和力。與BA.2相比，BA.2.12.1對已接種三針疫苗的受試者血清表現(xiàn)出了更強(qiáng)的中和抗體逃逸能力。
謝曉亮團(tuán)隊(duì)還篩選出了共1640種受體結(jié)構(gòu)域中和抗體，其中614種是從BA.1康復(fù)者血清中分離的抗體。研究者測試了它們針對奧密克戎各變異株的中和能力。
論文表示，疫苗接種+BA.1感染史主要激活原始株誘導(dǎo)的體液免疫記憶，并主要產(chǎn)生對原始株和BA.1有交叉免疫保護(hù)的中和抗體。這些具有交叉免疫保護(hù)的中和抗體很容易被刺突蛋白L452位點(diǎn)的突變所逃逸，比如擁有L452Q 突變的BA.2.12.1，以及擁有L452M突變的BA.2.13和擁有L452R突變的BA.4/BA.5等。
這也解釋了L452位點(diǎn)的突變在奧密克戎各亞譜系子變體中頻繁出現(xiàn)，其實(shí)為了應(yīng)對BA.1感染康復(fù)者的免疫壓力。
俄亥俄大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究則選取了接種過2劑、3劑mRNA疫苗的醫(yī)護(hù)工作者的血清，測試了BA.2.12.1與BA.1和BA2病毒的免疫逃逸能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BA.2.12.1具有更強(qiáng)的中和抗體抗性，逃逸能力更強(qiáng)。
具體來說，接種2劑疫苗的醫(yī)護(hù)工作者血清對BA.1、BA.2的中和抗體滴度相比原始毒株下降了20倍，而對BA.2.12.1的中和抗體滴度相比原始毒株更是下降了36倍。
接種3劑疫苗的醫(yī)護(hù)工作者血清對BA.2的中和抗體滴度相比原始毒株下降了2.9倍，而對BA.2.12.1的中和抗體滴度相比原始毒株更是下降了3.7倍。
更強(qiáng)的免疫逃逸能力，意味著接種了疫苗或者之前感染了奧密克戎BA.1、BA.2毒株之后，仍有可能再次被BA.2.12.1感染。
