記者 周 潔
近日，美國血液學會將歐尼斯特·博特勒獎頒發(fā)給了中國科研人員。用砒霜“降伏”白血病，來自上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院上海血液學研究所的研究團隊成果，再一次得到國際同行的認可。
急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）是一種極為兇險、死亡率很高的惡性血液疾病。我國科研人員應(yīng)用全反式維甲酸和三氧化二砷（俗稱砒霜）聯(lián)合療法，使得這一疾病的五年無病生存率躍升至90%以上。而在現(xiàn)有臨床標準中，五年無病生存意味著臨床治愈。
被視為劇毒物的砒霜，成功克制了最兇險的白血病。這個搭上現(xiàn)代生物醫(yī)學快車的中醫(yī)藥“偏方”，為癌癥治療方法帶來了全新突破。
歪打正著，使癌細胞改邪歸正
“急性早幼粒細胞白血病是白血病中最兇險、病程發(fā)展最迅速的一種。”白求恩國際和平醫(yī)院血液科主任郭曉介紹，上世紀80年代以前，國際上治療這一疾病的主流方法是化療，就是利用化療藥的毒性殺死癌細胞。然而這種療法效果并不理想，完全緩解率低，死亡率高達90%以上。
這是一個延續(xù)了幾代人的故事。研究團隊用了30多年的努力，使早幼粒細胞白血病成為世界上第一個可臨床治愈的急性粒細胞白血病。
1978年，在上海第二醫(yī)學院血液學家王振義教授的啟發(fā)下，研究團隊開始思考這樣的問題：除了殺死癌細胞之外，有沒有方法讓癌細胞改邪歸正呢？
他們開始著手尋找一種會分辨“敵我”的藥物，在不傷害“無辜”的前提下對癌細胞進行“改造”。維甲酸是維生素A的一種衍生物，當時國外報道表明這種藥物對急性早幼粒白血病細胞有一定作用，于是這種化合物進入了研究視野。
維甲酸有數(shù)種同分異構(gòu)體，包括13順式與全反式，當時國際上用的是13順式維甲酸。王振義等希望上海的藥廠能生產(chǎn)13順式維甲酸，但上海的藥廠只能合成出全反式維甲酸。王振義決定將錯就錯，就用全反式維甲酸做試驗。
沒想到，這個看似無奈的決定，卻歪打正著成就了今天的特效藥。1985年，在體外試驗成功的基礎(chǔ)上，我國研究人員首次將這種藥物用于急性早幼粒細胞白血病的治療，結(jié)果令人滿意，部分患者的生命得以挽救。這是世界上第一個證明白血病細胞可被“改造”成接近正常細胞的臨床試驗。
1990年，我國研究人員發(fā)現(xiàn)，位于15號染色體上的早幼粒白血病基因與17號染色體上的維甲酸受體基因易位，形成特定的PML-RARα融合基因，表達PML-RARα蛋白，導(dǎo)致急性早幼粒細胞白血病。
“這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，闡明了該疾病的發(fā)病原理和運用全反式維甲酸治療的分子機理。”郭曉認為，通過對耐維甲酸作用的特殊分子亞型與對維甲酸敏感的經(jīng)典類型間的比較研究，研究團隊開啟了認識維甲酸作用原理的大門。
“一般的血細胞在分裂一定的代數(shù)后就會分化成熟，變成具有各種特定結(jié)構(gòu)和功能的細胞。但癌變以后的細胞失去了分化能力，會不停地‘瘋長’下去?！惫鶗越忉?，全反式維甲酸正是通過修飾和代謝PML-RARα蛋白，使癌細胞重新分化，改邪歸正，停止“瘋長”。
在找到對早幼粒白血病中誘導(dǎo)細胞分化機制的基礎(chǔ)上，研究團隊提出了基于分子靶標的白血病“靶向治療”思路。實踐證明，急性早幼粒細胞白血病應(yīng)用全反式維甲酸治療的病例早期完全緩解率高達85%以上。同時，研究團隊發(fā)現(xiàn)，這種方法副反應(yīng)少、不抑制造血、不引起出血，而且使用方便、價格低廉。
“全新的嘗試，不僅為過去被認為治療困難、死亡率高的急性白血病找到了一種新的治療方法，而且還為腫瘤可以通過誘導(dǎo)分化治療的理論和治療途徑提供了一個成功的范例。”郭曉說。
以毒攻毒，用砒霜治療白血病
問題又來了。只用全反式維甲酸治療，絕大多數(shù)患者幾個月后就會復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生抗藥性，是否有新的辦法來治療復(fù)發(fā)的患者呢？
上世紀90年代，在努力尋找對復(fù)發(fā)患者的治療方法時，研究團隊得知哈爾濱醫(yī)科大學張亭棟教授等學者用砒霜（三氧化二砷）治療腫瘤和白血病有一定療效。張亭棟教授是我省吳橋縣人，使用砒霜治療白血病的奠基者。
上世紀70年代，黑龍江林甸縣鄉(xiāng)間一位老中醫(yī)有個秘方，用中藥砒霜、輕粉、蟾酥等中藥組方治淋巴結(jié)核，后被一位藥劑師改成針劑肌肉注射攻治各種癌癥，命名為“713”。受到“713”啟發(fā)，在已故朝鮮族藥劑師韓太云的配合和幫助下，張亭棟開始將原方分成砒霜加蟾酥和砒霜加輕粉兩組作體外抑瘤試驗，反復(fù)試驗發(fā)現(xiàn)，其中的砒霜是癌細胞的克星。張亭棟課題組大膽創(chuàng)新，將砒霜提純，最終制成亞砷酸注射液，專門攻克APL白血病，緩解率高達91%。
讓人談之色變的劇毒物砒霜怎么能治療白血病呢？雖說當時將信將疑，但研究團隊決定試一試。
在張亭棟教授等應(yīng)用傳統(tǒng)中藥三氧化二砷治療APL患者取得療效的基礎(chǔ)上，時任上海血液學研究所所長的陳竺作為領(lǐng)軍人，帶領(lǐng)團隊與張亭棟通力合作，試用三氧化二砷治療對全反式維甲酸耐藥的APL患者。
令人驚喜的是，體外細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，砒霜不僅能作用于早幼粒白血病癌細胞，而且還有劑量依賴的雙重效果，即在較大劑量時誘導(dǎo)細胞凋亡，而在較低劑量時則誘導(dǎo)細胞分化。
砒霜為什么會有這種作用呢？在繼續(xù)研究中，研究人員得出一個結(jié)論：APL和PML-RARα蛋白的存在有關(guān)聯(lián)，而砒霜可以直接降解PML-RARα蛋白?！爸v到底，所謂以毒攻毒，實際上是針對發(fā)病中關(guān)鍵的蛋白進行靶向治療。”郭曉解釋。
他們又提出一個新問題：能否同時發(fā)揮維甲酸和砒霜的優(yōu)勢，將早幼粒細胞白血病徹底治愈呢？經(jīng)過多次試驗，研究團隊終于發(fā)現(xiàn)維甲酸和砷劑實際上是通過不同的途徑，靶向作用于該型白血病的同一關(guān)鍵致病基因編碼的蛋白質(zhì)。
陳竺團隊提出了兩藥共用的“協(xié)同靶向治療”設(shè)想，并建立了敏感的疾病分子標志檢測方法，可實時定量比較不同治療方案的效果。隨后開始做一些臨床試驗，主要用于治療維甲酸治療和化療治療后復(fù)發(fā)的患者。隨著研究的深入他們發(fā)現(xiàn)，不一定非要患者復(fù)發(fā)后再用三氧化二砷治療，而是在初治患者中就可以用聯(lián)合療法。
研究結(jié)果顯示，臨床試驗中，90%以上的患者長期無病生存，表明兩藥合用有明顯的協(xié)同作用。1999年，研究團隊在5例復(fù)發(fā)患者中用化療+聯(lián)合療法治療，發(fā)現(xiàn)效果比單一治療更好，沒有一例復(fù)發(fā)，而單一治療都出現(xiàn)復(fù)發(fā)。他們在2009年發(fā)表文章稱，最危險的APL類型患者，5年無病生存率可達到89.2%，總生存率超過90%。
由于維甲酸和砒霜都有毒性，這項研究的進展伴隨著爭議和懷疑。研究團隊用研究結(jié)果打消了大家的顧慮：在全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療中，沒有發(fā)現(xiàn)患者有與心肺或神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的長期毒副作用，也沒有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。治療后兩年，患者血液和尿液砷含量遠低于安全限度，只比對照組稍高。
對此，郭曉表示認同，在20多年的臨床應(yīng)用中，聯(lián)合療法安全性總體良好，只有個別患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶高、肝功能輕微異常等癥狀。
“現(xiàn)在，收治急性早幼粒細胞白血病患者終于能松口氣了，我們醫(yī)生更有把握緩解病人病情，保住他們的生命。”郭曉介紹，上世紀90年代，我國開始應(yīng)用三氧化二砷注射液治療白血病?，F(xiàn)在聯(lián)合療法在急性早幼粒細胞白血病的臨床治療當中已經(jīng)普遍運用，以全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合療法為主，規(guī)范治療一年左右，90%以上患者可以得到臨床治愈。
中西聯(lián)手，從分子水平解讀中藥
如今，聯(lián)合療法治療急性早幼粒細胞白血病已在全球推廣，成為全球治療APL白血病的標準藥物之一。意大利曾做過一個大型隨機對照研究，證實維甲酸加砷劑的療效比化療要好。這種治療方案也因此被納入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)編撰的治療指南中。
“一個古老的中醫(yī)偏方，能得到美國權(quán)威醫(yī)學研究機構(gòu)的重視、驗證和認同，主要源于陳竺等多位中國醫(yī)學家共同的創(chuàng)新貢獻?！惫鶗越榻B，“不僅‘知其然’，還‘知其所以然’，陳竺團隊用分子生物學方法解釋了砒霜治療白血病的機制，奠定了全反式維甲酸和砷劑協(xié)同靶向治療的分子基礎(chǔ)。”
郭曉認為，研究團隊發(fā)現(xiàn)了砷劑的直接藥物靶點，它能與急性早幼粒細胞白血病癌蛋白PML-RARα的一個分子結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使它發(fā)生構(gòu)型變化，導(dǎo)致白血病細胞走向分化和凋亡，從而使古老的中醫(yī)偏方在全球推廣。
“這是一項真正結(jié)合臨床醫(yī)學與基礎(chǔ)生物學的研究，是東方傳統(tǒng)醫(yī)學和西方醫(yī)學結(jié)合的典范，在國際血液學上掀起了一場革命?！痹诠鶗钥磥恚@一融合中醫(yī)傳統(tǒng)智慧的現(xiàn)代生物醫(yī)學成果，將挽救越來越多白血病患者的生命。
在用砒霜治療急性早幼粒細胞白血病獲得成功后，陳竺團隊的探索之路遠沒有結(jié)束。砷在白血病的治療中顯示了它的威力，這種藥物對其他類型的白血病有效嗎？
研究團隊應(yīng)用系統(tǒng)生物學手段對復(fù)方黃黛片“君、臣、佐、使”組方治療急性早幼粒細胞白血病的機理進行了整體解析，闡明了一個完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)的中藥復(fù)方的作用靶點和分子機制，促進了以硫化砷為主要成分的該口服復(fù)方藥物在國內(nèi)外的推廣。
他們還在對M2b型急性髓系白血病的致病蛋白進行藥物篩選后，發(fā)現(xiàn)中藥提取物——冬凌草甲素能選擇性剪切急性髓系白血病的AML-ETO基因，干擾下游靶基因的異常調(diào)控，特異地靶向調(diào)控白血病啟動細胞，給更多白血病患者帶來更多生的希望。
“中醫(yī)中藥中好的東西很多，正在不斷發(fā)掘出來，比如砒霜、青蒿素等?！惫鶗员硎?，然而，中藥復(fù)方雖然在臨床實踐中取得一定療效，但是大多數(shù)復(fù)方的有效成分尚不明了，作用機理也不清楚，造成推廣應(yīng)用受到限制。
郭曉建議，現(xiàn)在我們需要將傳統(tǒng)的中醫(yī)學與現(xiàn)代西醫(yī)學結(jié)合起來，在確定臨床療效的基礎(chǔ)上，不斷發(fā)掘民間驗方的有效成分，用現(xiàn)代醫(yī)學的方法研究它們的作用機制，并推向國際醫(yī)學界，這樣將不僅有利于中醫(yī)的現(xiàn)代化、國際化，還可以為優(yōu)化方藥配伍提供依據(jù)。
