1.   引言

癌癥是一種對正常組織穩(wěn)態(tài)的顛覆，其中細胞逃避或無法在空間和時間上獲得其適當?shù)纳矸?，導致不受控制的增殖。越來越多的致癌基因和腫瘤抑制因子的突變會損害正常的發(fā)育途徑，并導致異常增殖。然而，這種突變并非腫瘤所獨有，正常的人體組織也可能存在與癌癥相關的突變，單個細胞可以維持多種致癌突變，并在不引起任何明顯病理的情況下進行克隆擴增。此外，癌性病變根據(jù)其表達的組織或細胞類型有不同的結果。因此，致癌突變并不一定足以啟動腫瘤發(fā)生，基因組改變之外的因素，如細胞狀態(tài)和環(huán)境壓力，可能會影響引發(fā)腫瘤的潛力。

代謝正在成為引發(fā)癌癥和腫瘤進展的潛在力量。為了啟動和形成腫瘤，癌細胞必須擴張和/或自我更新、存活和分裂(圖1)，這些過程需要代謝改變，以產(chǎn)生生長和增殖所需的生物量。代謝物還可以調節(jié)調節(jié)細胞狀態(tài)的信號通路和基因表達程序，從而可能改變細胞對致癌基因突變的反應方式。識別或分離腫瘤起始細胞所固有的挑戰(zhàn)限制了我們對腫瘤起始過程中代謝變化的時間以及代謝變化如何支持腫瘤進展的理解。盡管如此，已有的腫瘤研究揭示了代謝網(wǎng)絡如何使癌細胞在面臨選擇壓力的情況下生長，為理解代謝如何促進腫瘤啟動提供了一個框架。本綜述旨在利用對癌癥生長的代謝決定因素的研究，以及對腫瘤起始代謝驅動因素的研究，以深入了解代謝物可能決定腫瘤起始的早期階段的機制，并探索代謝干預控制癌癥發(fā)病率和進展的潛力。我們首先討論可能受代謝控制影響的腫瘤發(fā)生的主要障礙，然后提供實例，證明癌細胞在腫瘤進展中固有的代謝網(wǎng)絡的作用，并突出環(huán)境因素如何影響腫瘤發(fā)病率的示例。

圖1 腫瘤起始階段的挑戰(zhàn)

細胞必須克服多重障礙才能形成腫瘤。a，盡管負責引發(fā)腫瘤的原代細胞在腫瘤類型之間甚至在腫瘤類型內可能有所不同，但起源的癌細胞通常是干細胞或祖細胞，或具有重新進入細胞周期并經(jīng)歷異常增殖能力的細胞。b，為了形成腫瘤，這些癌癥起始細胞必須避免分化和衰老，并在經(jīng)歷連續(xù)的群體倍增之前抵抗諸如免疫識別或組織結構或局部代謝變化引起的細胞死亡等挑戰(zhàn)。c，在已建立的腫瘤中，具有干性特征的腫瘤起始細胞亞群具有重新起始腫瘤的潛力，這些細胞通常具有抗藥性，并導致治療后癌癥復發(fā)。

2. 腫瘤起始的代謝障礙

迄今為止，很少有研究直接評估代謝在腫瘤起始中的作用。腫瘤起始細胞很少見，因此很難分離和研究。此外，許多腫瘤類型的細胞來源不明確，使建模變得復雜。腫瘤起始所需的幾個關鍵過程，包括持續(xù)的自我更新、存活和增殖。在本節(jié)中，我們旨在強調代謝如何影響這些關鍵過程，以說明代謝可能形成腫瘤起始的潛在機制。

2.1 調節(jié)癌細胞命運

調節(jié)細胞特性的基因表達程序的改變促進了腫瘤的啟動，一般來說，有利于分化而非自我更新的方法將拮抗腫瘤啟動。對癌細胞和干細胞的研究越來越多地涉及代謝控制細胞命運程序，這一主題在其他地方已被廣泛回顧。通常，代謝和細胞命運控制之間的聯(lián)系圍繞著代謝物調節(jié)DNA和組蛋白化學修飾的潛力。

盡管轉錄因子是轉錄網(wǎng)絡的最終守護者，但染色質組織在控制DNA可及性和基因表達方面也至關重要。DNA和某些組蛋白賴氨酸殘基的甲基化通常與基因抑制相關；相反，組蛋白乙?；ǔＥc允許基因表達的環(huán)境共同發(fā)生。與基因表達程序的異常調節(jié)一致，癌細胞經(jīng)常表現(xiàn)出紊亂的染色質組織，約50%的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)編碼染色質調節(jié)蛋白的基因突變。

這些化學加合物的沉積和清除與細胞代謝密切相關，代謝物既是許多控制染色質修飾的酶的關鍵底物，也是其產(chǎn)物。DNA甲基轉移酶和組蛋白甲基轉移酶都使用s -腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，產(chǎn)生s -腺苷同型半胱氨酸，后者又可以競爭性地抑制甲基轉移酶。組蛋白乙酰轉移酶使用乙酰輔酶a作為底物，反過來又被輔酶a抑制。α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶家族，包括負責組蛋白去甲基化和甲基化胞嘧啶的酶，消耗α-酮戊二酸和分子氧作為底物，并被其產(chǎn)物琥珀酸以及結構相似的代謝物如富馬酸和2-羥基戊二酸抑制。因此，這些代謝物水平的波動可能會潛在地改變染色質格局，并形成控制細胞身份的基因表達程序 (圖2)。上述大多數(shù)代謝物是三羧酸(TCA)循環(huán)的中心中間產(chǎn)物或來自TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，這表明TCA循環(huán)動態(tài)的改變可能向細胞核發(fā)出信號，以控制基因表達程序。相對于該代謝物和其他可能競爭酶活性位點的類似代謝物的濃度，這些代謝物影響染色質格局的能力取決于酶對特定代謝物的親和力。

圖2 代謝物具有調節(jié)染色質修飾酶的潛力

a， S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA和組蛋白甲基轉移酶（MT）的專性甲基供體。該反應產(chǎn)生S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），它可以作為甲基轉移酶的競爭性抑制劑。乙酰輔酶a被組蛋白乙酰轉移酶（HAT）用于在組蛋白上沉積乙?；瘶擞?，這是一種被輔酶a（CoA）抑制的反應。組蛋白脫乙酰酶（HDAC）可以通過水解來脫乙酰組蛋白。組蛋白去甲基化是由含有Jumonji結構域的（JHDM）α-酮戊二酸（α-KG）依賴性雙氧酶介導的，而α-KG依賴性10-11易位（TET）酶通過氧化促進DNA去甲基化（5-甲基胞嘧啶至5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲?；奏ぃ?fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC））。b，腫瘤代謝產(chǎn)物琥珀酸鹽、富馬酸鹽和2-羥基戊二酸鹽（2-HG）與α-KG具有結構相似性，并作為α-KG依賴性酶的競爭性抑制劑。IDH1/IDH2的功能獲得突變或琥珀酸脫氫酶（SDH）和富馬酸水合酶（FH）的功能喪失分別導致2-羥基戊二酸鹽、琥珀酸鹽和富馬酸鹽的積累。TCA，三羧酸。

代謝產(chǎn)物是否控制影響腫瘤發(fā)生的染色質程序，在很大程度上尚不清楚，盡管新的證據(jù)支持這一觀點。在多種人類惡性腫瘤中，編碼代謝酶異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1/IDH2）的基因中發(fā)現(xiàn)了頻繁、反復的點突變。這些突變型IDH1/IDH2催化α-酮戊二酸還原為D-2-羥基戊二酸，這是一種通常存在于細胞中的微量代謝產(chǎn)物。高水平的D-2-羥基戊二酸與α-酮戊二酸依賴性雙氧酶的抑制、組蛋白和DNA的甲基化以及異常的自我更新有關。重要的是，對染色質和細胞命運的代謝影響不限于突變導致代謝產(chǎn)物病理性積累的情況。例如，內源性代謝網(wǎng)絡支持α-酮戊二酸的產(chǎn)生，其促進分化并拮抗多個譜系中的腫瘤形成。這些發(fā)現(xiàn)與以下觀點一致，即代謝改變改變了α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶底物和抑制劑之間的平衡，直接調節(jié)染色質可及性和與細胞命運和腫瘤發(fā)生相關的基因表達程序。

更廣泛地說，代謝和染色質調節(jié)之間的聯(lián)系提高了一種可能性，即代謝可以促進或對抗允許腫瘤發(fā)生的染色質環(huán)境的建立。并不是所有的細胞都能同樣適應命運的變化。例如，“可塑性”細胞，如干細胞和祖細胞，通常是導致癌癥發(fā)生的細胞。然而，某些條件允許分化細胞恢復到祖細胞樣狀態(tài)（去分化）或進入有利于腫瘤生長的可塑性狀態(tài)。因此，有利于腫瘤發(fā)生的染色質狀態(tài)可能因起源細胞甚至轉化癌基因的不同而不同。細胞類型特異性代謝譜研究將有助于揭示內源性代謝網(wǎng)絡在塑造染色質中的調節(jié)作用。

盡管染色質調節(jié)是代謝與癌癥細胞命運控制之間的一種聯(lián)系，但代謝產(chǎn)物可以以許多其他方式改變基因表達程序。事實上，無數(shù)的信號通路可以調節(jié)控制細胞命運的基因表達程序，其中許多通路本身容易受到細胞內代謝產(chǎn)物的調節(jié)。值得注意的是，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）或AMP激活蛋白激酶是營養(yǎng)物質可用性和能量狀態(tài)的關鍵整合者，對最終調節(jié)基因表達的信號網(wǎng)絡進行直接或間接控制。例如，活性氧（ROS）誘導多種細胞類型的分化。從線粒體電子傳輸鏈泄漏的電子是細胞ROS（包括過氧化氫、羥基自由基、超氧化物自由基陰離子和脂質氫過氧化物）的主要來源，這種泄漏因代謝改變而加劇。例如，在皮膚中，線粒體來源的ROS對于notch依賴的轉錄和β-catenin激活都是必需的，它們分別控制表皮分化和毛囊大小。因此，抑制ROS可能有利于促腫瘤程序的維持。代謝和癌細胞命運之間的聯(lián)系圍繞著生理相關性和特異性。代謝物的生理變化通過特定效應物控制腫瘤細胞命運的程度可能需要將體內代謝物定量和單細胞測序分析與時間基因組編輯技術相結合。

2.2 促使癌細胞存活

細胞死亡，無論是內在控制的還是由免疫系統(tǒng)介導的，都是腫瘤抑制的一種有效機制。代謝是細胞生存的關鍵，代謝失調會引發(fā)多種形式的細胞死亡。將代謝與細胞死亡聯(lián)系起來的一個中心機制是ROS的產(chǎn)生。低劑量的ROS可以改變細胞信號級聯(lián)，高劑量的ROS可以破壞包括蛋白質和DNA在內的大分子。這種適度的損傷可以促進腫瘤的發(fā)生，因此抗氧化劑可以在一些小鼠模型中防止ROS誘導的癌癥(圖3)。然而，在高水平，特別是脂質氫過氧化物，ROS可以阻礙細胞的適應性，甚至引發(fā)ROS依賴和鐵依賴形式的細胞死亡，稱為鐵死亡。其特征是細胞膜中的脂質過氧化增強(圖3)。盡管死亡的抑制與腫瘤啟動沒有直接聯(lián)系，但癌細胞可能對鐵死亡細胞表現(xiàn)出高度敏感性，一些腫瘤上調了防止鐵死亡的通路。在這種情況下，增強抗氧化防御以抵消ROS的破壞作用為癌細胞提供了優(yōu)勢。

圖3 與腫瘤進化相關的ROS調控過程

a，干細胞維持自我更新能力需要低水平的活性氧（ROS）。ROS水平的增加會導致DNA和蛋白質中的大分子損傷，并導致腫瘤的發(fā)生。自由基形式的過量ROS積累可引發(fā)脂質過氧化，最終導致細胞凋亡。b， ROS以過氧化氫或O2?的形式離開線粒體（通過超氧化物歧化酶將其轉化為過氧化氫）。過氧化氫部分通過蛋白質中半胱氨酸殘基的氧化來改變細胞信號。過氧化氫也可以轉化為羥基自由基(?OH），其參與脂質過氧化物（LOOH）的生成，最終引發(fā)細胞鐵死亡。ROS可以進一步損害DNA和蛋白質，這也可能導致細胞凋亡。細胞外應激，包括缺氧和營養(yǎng)缺乏，也會引發(fā)細胞凋亡，細胞凋亡是在細胞色素c從線粒體釋放到胞漿中后發(fā)生的，營養(yǎng)缺乏也會導致自噬。NRF2誘導抗氧化基因死亡表達，維持氧化應激穩(wěn)態(tài)。NRF2水平由KEAP1控制，KEAP1促進NRF2泛素化和降解。

抗氧化劑還可以通過抑制失巢凋亡(一種由基質脫離引起的細胞死亡形式，與增強的ROS水平有關)對癌細胞有利。從機制上講，上皮細胞基質脫離后葡萄糖攝取的減少降低了葡萄糖依賴性NADPH的產(chǎn)生，這對維持內源性抗氧化程序很重要。因此，外源性抗氧化劑允許上皮細胞維持不依賴于錨定的細胞生長，這是早期腫瘤發(fā)生的一個標志?？寡趸瘎┻€可以通過促進在高氧化環(huán)境中的生存來促進腫瘤進展的后期，如轉移。因此，有利于NRF2(一種調節(jié)抗氧化蛋白表達的轉錄因子)組成激活的體細胞突變在人類癌癥中很常見，遺傳研究已經(jīng)證實NRF2促進多種腫瘤類型的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，ROS在代謝和細胞存活之間提供了強有力的聯(lián)系，但ROS在腫瘤起始中的確切作用可能是復雜的和環(huán)境特異性的。

代謝和細胞死亡也通過線粒體復雜地聯(lián)系在一起，線粒體是產(chǎn)生能量和誘導細胞凋亡(一種程序性細胞死亡)所必需的。某些代謝觸發(fā)因子，包括營養(yǎng)饑餓、缺氧和氧化應激，可以激活細胞凋亡，其特征是細胞色素c從線粒體內膜空間釋放到細胞質中，激活死亡介導的caspases。雖然僅抑制細胞凋亡并不足以誘導致癌，但許多常見的癌基因和腫瘤抑制因子調節(jié)細胞凋亡的易感性，這表明細胞凋亡與其他途徑共同控制腫瘤進展。

營養(yǎng)缺乏也可以通過自噬誘導細胞死亡。盡管短期自噬可以幫助細胞應對營養(yǎng)供應的短暫中斷，但長期的營養(yǎng)限制會導致自噬細胞死亡。因此，與通常被認為是腫瘤抑制機制的凋亡不同，自噬可以同時具有促腫瘤和抗腫瘤功能，這取決于環(huán)境。其他營養(yǎng)獲取策略，如大型胞飲作用和受體介導的內吞，也可以促進癌細胞在不同微環(huán)境中的生存。同樣，大細胞淋巴瘤細胞通過低密度脂蛋白受體介導的內吞作用獲得膽固醇，以及隨后細胞脂質組成的變化使細胞能夠抵抗鐵蛋白細胞死亡。因此，深入了解癌細胞類型和突變特征如何形成癌細胞營養(yǎng)素獲取的首選途徑，可能會暴露出新的靶向脆弱性，從而導致癌細胞死亡。

非細胞自主形式的細胞死亡是腫瘤抑制的另一種機制。與惡性細胞不斷被檢測和清除的概念一致，免疫缺陷和免疫抑制與人類腫瘤易感性的增強相關。腫瘤通過下調抗原呈遞和建立免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME)來阻止免疫識別。癌癥和免疫細胞之間的代謝相互作用越來越被認為是抗腫瘤免疫的關鍵(框1)。在免疫抑制TME建立之前，癌細胞如何在起始的早期階段避免被發(fā)現(xiàn)和消除尚不清楚。具有腫瘤起始能力的干細胞通過進入緩慢循環(huán)的靜止狀態(tài)來逃避先天免疫的檢測。靜止的成體干細胞也可以抑制MHC I類抗原的表達，以避免被CD8 T細胞檢測。靜止這種獨特的代謝狀態(tài)是否有助于免疫逃避，引發(fā)癌癥的細胞是否可以選擇這種代謝狀態(tài)，仍有待探索。

框1 癌癥和免疫細胞之間的代謝相互作用

2.3 支持異常細胞增殖

為了實現(xiàn)增殖，惡性細胞必須滿足細胞增殖的生物合成要求(圖4)。迄今為止，大多數(shù)確定癌細胞如何重新重組代謝以進行異常增殖的工作都是在培養(yǎng)的細胞中進行的，通常是非生理濃度的營養(yǎng)物質。因此，目前研究的一個主要途徑是闡明腫瘤中生長的細胞與組織培養(yǎng)中生長的細胞的代謝需求有何不同。當然，同位素追蹤研究揭示了體外生長的癌細胞與體內生長的腫瘤在代謝偏好上的重大差異。同樣，簡單地改變培養(yǎng)基的組成就可以誘導培養(yǎng)細胞發(fā)生大規(guī)模的代謝改變，這意味著營養(yǎng)的可獲得性是決定代謝表型的主要因素。這些特定于環(huán)境的偏好可以轉化為代謝需求的改變。基因篩選顯示，在體外2D中生長的胰腺癌細胞或在小鼠體內生長的胰腺癌細胞對代謝的需求總體上相似。其中一些相似之處可能是因為對細胞生長施加了特定的限制，用于體內腫瘤形成實驗。然而，也出現(xiàn)了一些關鍵的差異，例如，參與血紅素合成的基因在體內比在體外更重要，可能是因為體內血紅素降解增加。此外，3D細胞培養(yǎng)物在體內保存的依賴性優(yōu)于2D細胞培養(yǎng)物。這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管在一系列環(huán)境條件下，細胞生長的許多基本原理是相似的，但局部條件可以調節(jié)支持生長的代謝策略。

圖4 代謝途徑支持生物量積累

為了滿足增殖的代謝需求，細胞輸入營養(yǎng)物質，包括葡萄糖和谷氨酰胺，它們促進糖酵解和三羧酸(TCA)循環(huán)。糖酵解的中間產(chǎn)物和三羧酸循環(huán)是合成核苷酸、蛋白質和脂質的重要前體。糖酵解和TCA循環(huán)產(chǎn)生還原物NADH和FADH2，它們在電子傳遞鏈中被氧化，通過氧化磷酸化驅動ATP的生成。一碳代謝為核酸合成提供一碳單位，參與維持氧化還原平衡、甲基化反應和絲氨酸分解代謝。FAO，脂肪酸氧化;PPP，磷酸戊糖途徑;SSP，絲氨酸合成途徑。

的確，從廣義上講，生物量積累的代謝需求本質上是不變的。例如，增加質量必然需要加強營養(yǎng)吸收，而葡萄糖和氨基酸(最顯著的是谷氨酰胺)等豐富的營養(yǎng)物質為合成細胞分裂所需的膜、蛋白質和核酸提供了原料。腫瘤生長的基礎是營養(yǎng)攝取，因此通過PET成像評估¹⁸F-氟脫氧葡萄糖的攝取是臨床癌癥診斷、分期和治療監(jiān)測的關鍵。同樣，¹⁸F標記的谷氨酰胺類似物被證明是一種有用的方法，用于監(jiān)測組織中的腫瘤生長，如大腦，在這些組織中，高糖攝取阻礙了¹⁸F-氟脫氧葡萄糖成像的應用。一旦被增殖細胞獲取，葡萄糖和氨基酸就會被輸送到中樞代謝網(wǎng)絡中，產(chǎn)生能量，減少大分子合成所需的代謝物。下面，我們將討論癌細胞維持增殖所采用的代謝策略，因為這些網(wǎng)絡甚至可能在腫瘤形成的早期階段就參與其中。

2.3.1 中樞代謝網(wǎng)絡:糖酵解和TCA循環(huán)

通過糖酵解的葡萄糖分解代謝生成ATP，糖酵解的中間產(chǎn)物還作為磷酸戊糖途徑和絲氨酸合成途徑(以及其他途徑)的起始代謝產(chǎn)物(圖4)。磷酸戊糖途徑和絲氨酸生產(chǎn)的下游途徑為核苷酸生物合成提供了核糖骨架和其他關鍵的中間產(chǎn)物，這兩條途徑都可以生成NADPH，這對生物合成反應和抗氧化防御至關重要。

在TCA循環(huán)中，氨基酸和糖酵解產(chǎn)物丙酮酸的氧化將還原等價物轉移到電子載體NAD 和FAD，形成NADH和FADH₂，它們反過來將電子沉積到電子傳遞鏈。與糖酵解的中間產(chǎn)物一樣，TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物也是關鍵生物合成途徑的前體。乙酰輔酶a是在細胞質中合成脂肪酸所必需的，但在線粒體中產(chǎn)生的乙酰輔酶a不能穿過線粒體內膜。相反，細胞質乙酰輔酶a是由TCA循環(huán)中間檸檬酸提供的，它可以通過ATP檸檬酸裂解酶的作用從線粒體轉運到細胞質產(chǎn)生乙酰輔酶a。琥珀酰輔酶a是血紅素產(chǎn)生的前體，草酰乙酸轉氨化為天門冬氨酸，反過來，天門冬氨酸是核酸和蛋白質生物合成所必需的。這種突變由谷氨酰胺分解代謝介導的無突變或TCA循環(huán)再填充來平衡。為了保持TCA循環(huán)的運行并不斷產(chǎn)生生物合成前體，細胞必須再生氧化電子載體。因此，高能電子沉積到線粒體電子傳遞鏈中，不僅通過氧化磷酸化促進ATP的產(chǎn)生，而且還促進NAD 和FAD的再生，以促進底物的持續(xù)氧化(圖4)。在細胞質中，丙酮酸還原為乳酸鹽和伴隨的NAD 再生促進了依賴NAD 的代謝途徑，包括糖酵解和絲氨酸合成。

2.3.2 腫瘤代謝的異質性

雖然這些核心代謝過程對增殖至關重要，但每個途徑的相對活性可能有顯著差異。盡管細胞增殖所帶來的代謝挑戰(zhàn)可能是相對恒定的，但細胞獲取和代謝營養(yǎng)物質的方式可能取決于特定環(huán)境。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤表現(xiàn)出很大程度的代謝異質性，受細胞或組織起源以及細胞內在和細胞外在因素的影響。非小細胞肺癌(NSCLC)和胰腺導管腺癌(PDAC)的小鼠模型顯示，盡管這兩種腫瘤類型由相同的起始病變驅動，但NSCLC腫瘤比PDAC腫瘤更依賴支鏈氨基酸作為代謝途徑的燃料。然而，代謝并不是一成不變的。轉移性克隆在進入新的組織時，往往會重新調整代謝。與MET82誘導的肝腫瘤相比，MYC誘導的肝腫瘤葡萄糖和谷氨酰胺分解代謝升高。

癌細胞譜系和癌基因表達在確定腫瘤代謝譜中的作用表明，代謝表型可能在腫瘤發(fā)生的早期建立。不同祖細胞引起的白血病被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出與其正常起源祖細胞一致的代謝譜。造血干細胞在TCA循環(huán)中很少表現(xiàn)出葡萄糖衍生的丙酮酸氧化，而正常胸腺T細胞通過丙酮酸脫氫酶表現(xiàn)出顯著的丙酮酸氧化。因此，丙酮酸脫氫酶抑制會損害T細胞白血病的發(fā)展。同樣，對正常乳腺群體的研究顯示，腫瘤中似乎保留了對氧化磷酸化和糖酵解的固有偏好。

控制腫瘤代謝的因素可能超出了譜系和致癌特征。例如，一項對80多個NSCLC細胞系的研究表明，盡管培養(yǎng)條件相同，但這些細胞系的葡萄糖和谷氨酰胺的使用量和途徑各不相同。因此，代謝物的可用性可能會限制腫瘤的起始和生長，但特定的代謝環(huán)境可能會根據(jù)癌細胞本身的特性和需求施加不同的選擇壓力。例如，生理絲氨酸水平可能會限制腫瘤的生長，但對獲得性突變做出反應的絲氨酸合成機制的上調使癌細胞能夠逃避這種選擇壓力。在NSCLC細胞系中，NRF2轉錄因子的致癌激活增加了絲氨酸合成基因的表達，從而誘導癌細胞對絲氨酸饑餓的抵抗和對磷酸甘油酸脫氫酶的依賴，作為重新絲氨酸合成的起始步驟。因此，腫瘤的成功啟動似乎依賴于癌細胞獲得突變，這些突變使細胞能夠利用可用的代謝物來滿足生存和增殖的代謝需求。

3. 腫瘤起始的代謝變化

代謝改變可以在許多方面支持腫瘤的生長和/或進展。在這里，我們討論細胞內在代謝特征與腫瘤發(fā)生相關的例子。

3.1 代謝酶中的生殖系突變

代謝途徑可影響腫瘤發(fā)生的直接證據(jù)來自家族性癌癥易感性的遺傳學研究。編碼琥珀酸脫氫酶（SDH）復合物或富馬酸水合酶（FH）亞基的基因功能缺失突變（催化TCA循環(huán)中的步驟）可導致家族性嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤，分別是腎上腺髓質或自主神經(jīng)系統(tǒng)的密切相關神經(jīng)內分泌腫瘤。編碼SDH成分的基因的種系突變也發(fā)生在其他癌癥類型中，包括腎癌和胃腸道間質瘤，而FH的種系變異使得患者易患腎細胞癌和遺傳性平滑肌瘤。研究表明，Sdhb缺失和伴隨的α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶抑制不足以在嗜鉻細胞瘤小鼠模型中驅動腫瘤的發(fā)展，但當Sdhb缺失與腫瘤抑制基因缺失結合時，可以加速腫瘤的發(fā)生。

SDH或FH的突變可能由于其各自底物琥珀酸鹽和富馬酸鹽的病理積累而易于腫瘤形成。這些腫瘤代謝產(chǎn)物的積累足以抑制α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶的子集，包括10-11易位(TET)甲基胞嘧啶雙加氧酶，含有jumonji結構域的組蛋白去甲基酶和脯氨酸羥化酶，這些酶以缺氧誘導因子(HIF)復合物的不穩(wěn)定α亞基為目標進行降解(圖5)。SDH ?或者 FH突變的腫瘤經(jīng)常表現(xiàn)出染色質高甲基化。除脯氨酸羥化酶外，其他雙加氧酶可能有助于琥珀酸鹽和富馬酸鹽的致癌作用。例如，富馬酸至少部分通過沉默miR-200來誘導腎癌細胞的上皮間充質轉化。此外，琥珀酸、富馬酸和2-羥基戊二酸被認為通過抑制KDM4A/B組蛋白去甲基酶來抑制DNA損傷修復。

圖5 缺氧反應的代謝調節(jié)

在常氧條件下，缺氧誘導因子-α (HIFα)亞基被脯氨酸羥化酶(PHD) -α -酮戊二酸(α-KG)依賴的雙加氧酶降解?；钚匝?ROS)或腫瘤代謝產(chǎn)物琥珀酸鹽和富馬酸鹽的積累可阻斷脯氨酸羥化酶的活性，而與缺氧無關。編碼三羧酸(TCA)循環(huán)亞基(OGDHL, DLST, SDH, FH, MDH2)和蘋果-天冬氨酸穿梭(SLC25A11, GOT2)的基因的種系突變也與遺傳性癌癥綜合征的發(fā)展有關。

SDH或FH的丟失或失活具有除抑癌代謝介導的雙加氧酶抑制外的其他代謝后果。例如，盡管SDHA或SDHB的耗竭都能誘導琥珀酸積累，但SDHA在人類腫瘤中通常不會發(fā)生突變。這說明，在某些情況下，ROS可能在腫瘤生長的驅動因素中占主導地位。此外，富馬酸可以直接修飾活性半胱氨酸殘基，從而調節(jié)蛋白質功能。富馬酸對KEAP1內的半胱氨酸殘基進行共價修飾，從而抑制了其調控NRF2的能力，進而在腎囊腫和腫瘤中誘導抗氧化基因表達。因此，在小鼠中的遺傳研究證實，由Fh1缺失驅動的腎囊腫形成與HIF1無關。高甲基化和/或HIF穩(wěn)定在多大程度上有助于SDH或FH損失的促腫瘤作用仍有待闡明。

琥珀酸鹽和富馬酸鹽的積累可能會產(chǎn)生特定環(huán)境的影響，這只能通過多種組織類型的遺傳和生化聯(lián)合方法來揭示。由SDH或FH的喪失驅動的HIF激活可能會驅動代謝重組，有利于適應缺氧。這種促缺氧適應可能與遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤特別相關，這種瘤通常發(fā)生在頸動脈體，頸動脈體是一種指揮身體對低氧水平反應的感覺器官。雖然SDH和FH是與癌癥易感性綜合征相關的代謝酶最常見的例子，但對原因不明的遺傳性疾病患者的全外顯子組測序已經(jīng)確定了其他候選基因。研究者在嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤患者中發(fā)現(xiàn)了MDH2、OGDHL和DLST的種系突變，它們都編碼TCA周期的成分，以及GOT和SLC25A11的種系突變，它們編碼蘋果酸-天冬氨酸穿梭酶的成分，將細胞質還原等量物轉移到TCA周期(圖5)。這些突變促進腫瘤發(fā)生的程度，以及它們是否具有共同的發(fā)病機制，仍有待闡明。未來的工作可能會繼續(xù)揭示生殖系突變在癌癥易感性代謝控制中的新作用。

3.2 代謝酶的體細胞變化

研究上述家族性癌癥易感性綜合征的結果支持代謝可以直接用于支持腫瘤起始的概念。然而，人類腫瘤在代謝酶中只表現(xiàn)出少數(shù)頻繁的、復發(fā)的體細胞突變，這可能是因為代謝酶的基因突變可能會降低細胞的適應性或阻礙腫瘤進化所需的代謝可塑性。

與這一觀點一致的是，人類癌癥中最常見的代謝性體細胞突變賦予的是功能的增強，而不是功能的喪失。IDH1/IDH2的反復突變在多種人類惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括急性白血病和膠質瘤。突變影響酶催化位點的特定精氨酸殘基，使IDH1/IDH2產(chǎn)生腫瘤代謝產(chǎn)物D -2-羥戊二酸，而不是結構相似的α-酮戊二酸 (圖2b)。D -2-羥戊二酸是幾種α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的競爭性抑制劑，IDH突變腫瘤通常表現(xiàn)出染色質高甲基化和分化受損。在膠質瘤中，IDH1突變似乎是早期事件，先于TP53突變，這表明這些突變可能有助于腫瘤起始。IDH2突變降低小鼠骨髓細胞的分化能力，并使間充質祖細胞在體內形成肉瘤。在這里，2-羥戊二酸的大量積累誘導了DNA高甲基化和向脂肪細胞或軟骨細胞譜系的分化受損。在IDH2突變型白血病中，DNA高甲基化和分化受損被選擇性突變型IDH2抑制劑逆轉，這表明持續(xù)產(chǎn)生2-羥戊二酸可能是維持腫瘤發(fā)生所必需的。此外，盡管TET2突變經(jīng)常在克隆性造血中發(fā)現(xiàn)，但IDH1/IDH2突變并非如此，這表明IDH1/IDH2突變不是急性髓性白血病的常見起始事件。

拷貝數(shù)的改變可能為代謝基因影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展提供了另一種途徑。PHGDH編碼磷酸甘油酸脫氫酶，啟動絲氨酸合成。PHGDH的過表達誘導與乳腺上皮細胞轉化相關的表型改變。隨著越來越多的癌癥基因組被測序，被鑒定出具有復發(fā)性(盡管不頻繁)突變的酶的數(shù)量正在增加。在某些情況下，腫瘤發(fā)生有明確的邏輯聯(lián)系。例如，D2HGDH編碼將D -2-羥戊二酸轉化為α-酮戊二酸的蛋白，在彌漫性大B細胞淋巴瘤中發(fā)生突變，影響D -2-羥戊二酸與α-酮戊二酸的比例，從而影響染色質甲基化。

線粒體DNA的周期性突變在腫瘤中發(fā)生的速度與常見的癌癥驅動因素相似，這提高了氧化磷酸化的破壞可能在某些腫瘤類型中提供選擇優(yōu)勢的可能性。對代謝基因的體細胞突變率如何與其他基因的突變率進行系統(tǒng)評估，以及這些突變是在腫瘤進化的早期還是晚期出現(xiàn)，將為代謝網(wǎng)絡如何控制腫瘤起始提供見解。

3.3 癌基因和腫瘤抑制基因

許多常見的致癌驅動因素直接調節(jié)代謝途徑，然而，尚不清楚癌基因的代謝失調是否促進了腫瘤的發(fā)生，還是僅僅使腫瘤生長。證據(jù)表明，代謝物可能是常見癌癥驅動因素的真正效應器。例如，致癌KRAS誘導胰腺腺泡細胞恢復到更像導管的譜系(這一過程稱為腺泡到導管化生)，然后形成胰腺上皮內瘤變，最終形成PDAC。在小鼠原代胰腺腺泡細胞中，Kras可使乙酰輔酶a積累，從而促進固醇生物合成和組蛋白乙酰化。阻斷乙酰輔酶a的合成會損害腺泡到導管化生，這表明這些kras介導的代謝變化是腫瘤發(fā)展早期所必需的。同樣，由p53缺失驅動的代謝變化可能促進胰腺上皮內瘤變向PDAC的轉變。在小鼠PDAC細胞中恢復野生型p53功能可誘導α-酮戊二酸的積累并誘導PDAC細胞分化為胰腺上皮內瘤。即使在p53缺失的情況下，通過誘導α-酮戊二酸抑制分化表明α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶的代謝調節(jié)是PDAC細胞命運調節(jié)的一個關鍵方面。因此，有利于α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶抑制的代謝改變可能是SDH或FH家族性癌癥綜合征之外的癌癥相關突變的共同特征。總之，代謝可以是癌癥細胞命運轉變的一個不可分割的組成部分，因此，確定致癌突變下游的特定代謝改變在多大程度上控制決定腫瘤起始和進展的基因表達程序將是非常有意義的。

3.4 內在代謝表型

在沒有致癌基因突變的情況下，內源性代謝網(wǎng)絡是否支持或拮抗腫瘤啟動在很大程度上仍然是一個懸而未決的問題。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，在某些情況下，特定的代謝特征可能起到抑制腫瘤發(fā)生的作用。例如，造血干細胞具有高水平的抗壞血酸，隨著分化而降低?？箟难崾窃鰪?/span>TET2活性的輔助因子，因此，在小鼠白血病模型中，抗壞血酸耗盡加速了腫瘤進展，這表明細胞內固有的抗壞血酸抑制了造血干細胞中的異常自我更新程序。在黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)中，神經(jīng)干細胞引發(fā)腦腫瘤需要過渡到高度氧化狀態(tài)，從而使腫瘤啟動細胞永生化。因此，特定環(huán)境的代謝瓶頸可能會限制腫瘤的發(fā)生。

干細胞通常是惡性腫瘤的起源細胞，一些證據(jù)表明，支持干細胞自我更新的代謝程序也可能支持腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在腸干細胞中，線粒體丙酮酸載體的表達較低，但隨著分化而增加。抑制線粒體丙酮酸載體可以防止線粒體中葡萄糖衍生丙酮酸的氧化，并促進腸道干細胞的擴張。在人類中，與正常結腸組織相比，線粒體丙酮酸載體在腫瘤形成的早期階段表達減少，這表明線粒體丙酮酸氧化抑制了結腸中的腫瘤起始。這些數(shù)據(jù)支持了一個模型，即低線粒體丙酮酸載體表達導致的代謝狀態(tài)有利于腸道中的自我更新和腫瘤起始。

盡管越來越多的證據(jù)表明，與分化程度更高的細胞相比，組織干細胞通常具有不同的代謝譜，但研究這些相對罕見細胞群代謝的困難阻礙了確定穩(wěn)態(tài)干細胞的代謝程序在癌細胞中的作用。腫瘤細胞通常依賴線粒體氧化來支持維持自我更新的信號和生物能量網(wǎng)絡，抑制或破壞線粒體呼吸可以靶向胰腺癌、膠質母細胞瘤、白血病、黑色素瘤和肺癌中的癌細胞。與急性髓性白血病相關的干細胞過度表達支鏈氨基酸轉氨酶1，它將α-氨基從支鏈氨基酸轉移到α-酮戊二酸，形成支鏈α-酮酸。α-酮戊二酸水平的降低和DNA超甲基化導致白血病的發(fā)生。

4. 有利于腫瘤起始的外部因素

腫瘤的代謝特征似乎來源于其原始細胞，越來越多的證據(jù)表明，在特定譜系中，環(huán)境因素可以改變腫瘤起始和/或進展的易感性(圖6)。

圖6 影響腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素

許多與代謝相關的全身和局部因素都有可能影響腫瘤微環(huán)境并改變與腫瘤起始相關的過程。腫瘤細胞、結構細胞和免疫細胞嵌入并在腫瘤生態(tài)位內相互作用，其中信號分子、營養(yǎng)競爭和與血管的距離等成分可影響腫瘤進展。缺氧和炎癥可能有利于腫瘤生長。飲食、營養(yǎng)可用性和微生物穩(wěn)態(tài)可能增強或拮抗腫瘤的發(fā)生和進展。這些過程都是相互關聯(lián)的，可能會影響許多細胞類型，并有可能改變腫瘤的起始。AA，氨基酸。

4.1 缺氧

實體瘤常存在缺氧區(qū)，部分原因是新生血管發(fā)育紊亂和不成熟所致。缺氧誘導調控存活、血管生成和代謝的轉錄程序，并可選擇具有侵襲性的癌癥克隆，從而促進侵襲和轉移。一些證據(jù)表明，缺氧也可能有助于腫瘤的發(fā)生。許多干細胞群生活在缺氧的生態(tài)位中，而缺氧直接涉及自我更新程序的維持。組蛋白去甲基化酶KDM6A(也稱為UTX)，它去除組蛋白3賴氨酸27 (H3K27me3)上的三甲基化，對氧的親和力相對較低，使其容易受到生理性低氧的抑制。在肌肉祖細胞中，缺氧抑制肌源性分化,通過表達具有更高氧親和力的KDM6A突變體,從而直接將氧可用性與肌源性前體的自我更新聯(lián)系起來。

缺氧還誘導代謝狀態(tài)，有利于通過乳酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶1/2將α-酮戊二酸還原為l -2-羥戊二酸。l -2-羥基戊二酸是許多α-酮戊二酸依賴性雙氧酶的的抑制劑，驅動l -2-羥戊二酸積累的先天性代謝錯誤與幾種腫瘤類型的發(fā)展有關。在低氧微環(huán)境下產(chǎn)生的l -2-羥戊二酸有利于腫瘤的發(fā)展。病人來源的PFA室管膜瘤細胞系的建立和培養(yǎng)需要缺氧，缺氧降低s -腺苷甲硫氨酸水平，增加α-酮戊二酸與琥珀酸的比例，從而降低H3K27me3水平。PFA室管膜瘤很少存在體細胞突變，相反，轉化似乎是由異常的組蛋白和DNA甲基化驅動的。

4.2 低營養(yǎng)獲得性

除了氧氣，關鍵營養(yǎng)素的可用性也有能力塑造細胞命運程序和腫瘤進展。營養(yǎng)可用性越來越被認為是腫瘤表型的潛在驅動因素。例如，谷氨酰胺可用性的局部降會導致染色質修飾和癌細胞分化狀態(tài)的瘤內異質性。降低谷氨酰胺和隨后的α-酮戊二酸耗盡限制組蛋白去甲基化，從而促進去分化狀態(tài)，在小鼠黑色素瘤和結直腸癌模型中可以通過補充額外的谷氨酰胺或α-酮戊二酸逆轉。

谷氨酰胺以外的營養(yǎng)物質有可能控制α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶。例如，皮膚中高水平的從頭絲氨酸合成直接產(chǎn)生細胞質α-酮戊二酸作為副產(chǎn)物，進而誘導表皮分化。剝奪小鼠的絲氨酸減少了因化學致癌而形成的腫瘤數(shù)量，同時減少了H3K27me3，并增加了腫瘤的分化，這種分化可通過強制琥珀酸積累(抑制雙加氧酶)來逆轉。鐵和抗壞血酸(一種輔助因子，可能維持鐵在α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶活性所需的還原狀態(tài))等營養(yǎng)物質也可能在決定染色質調節(jié)的區(qū)域能力中起關鍵作用。當然，提供外源性抗壞血酸足以增強TET2活性并抑制小鼠白血病進展?？臻g代謝組學的進展可能會識別出更多的代謝物，這些代謝物的區(qū)域變異性伴隨甚至驅動腫瘤的異質性。由于不同器官的營養(yǎng)消耗和釋放情況不同，器官特異性代謝偏好可能通過改變局部代謝物豐度來促進或抑制腫瘤的發(fā)生。

4.3 微生物

腸道菌群消耗并產(chǎn)生大量代謝物，因此具有直接和間接影響癌癥發(fā)病率的巨大潛力。腸道菌群組成的變化可引發(fā)慢性炎癥、細菌毒素的釋放和破壞性細菌代謝物的產(chǎn)生，所有這些都可促進腫瘤的發(fā)生。這些過程在結直腸癌中最為明顯，其發(fā)病率與飲食習慣和抗生素接觸有關。例如，腸道中不可消化纖維的微生物發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，這些脂肪酸通常具有抑制腫瘤的作用。

在免疫細胞和結腸腺細胞中，丙酸和丁酸可以激活細胞表面受體或抑制組蛋白去乙酰酶，從而影響信號通路和基因表達程序。遠端腸道的細菌產(chǎn)生沒食子酸，激活WNT信號，增強突變p53驅動的腫瘤進展。近端腸道通常對突變p53的促腫瘤作用難以抑制，然而，補充沒食子酸可導致空腸高度發(fā)育不良。腸道代謝產(chǎn)物也可以進入循環(huán)并影響遠端器官，有可能控制腸道以外組織的信號和基因表達。闡明腸道代謝產(chǎn)物、腫瘤起始細胞和間質細胞之間的許多相互作用可能為形成腫瘤進展的基本途徑提供重要的見解。

4.4 炎癥

慢性炎癥和由此產(chǎn)生的炎癥性疾病通常與環(huán)境和生活方式因素有關。與急性炎癥不同，慢性炎癥可以對抗不斷增長的腫瘤，慢性炎癥是所有癌癥階段的主要驅動因素。傳播炎癥的持續(xù)免疫反應通過免疫細胞浸潤和炎性細胞因子分泌有效地塑造TME。由于持續(xù)免疫應答的目標是解決炎癥和恢復組織內穩(wěn)態(tài)，應答期間釋放的細胞因子通常會激活干細胞擴張和上皮再生，以促進組織修復。然而，在存在致癌突變的情況下，此類刺激物可能是腫瘤起始的有效誘導物。

在結腸中，促炎細胞因子信號的一個標志，與β-連環(huán)蛋白協(xié)同作用，促進絨毛細胞去分化為促進腫瘤起始的細胞。炎癥對腫瘤起始的強大影響突出了非遺傳因素在腫瘤發(fā)生中的重要性?？紤]到代謝、免疫反應和細胞命運之間的聯(lián)系，很容易推測代謝將在局部炎癥的誘導和反應中發(fā)揮重要作用。肝細胞癌中常見的葡萄糖異生酶果糖1,6-二磷酸酶1的缺失會誘導肝星狀細胞進入促炎性衰老狀態(tài)，有利于腫瘤的進展。炎癥的代謝調節(jié)和持續(xù)免疫反應的代謝后果可能會共同影響腫瘤的進展。

4.5 飲食

飲食影響癌癥發(fā)病率的觀點部分源于流行病學研究，該研究表明肥胖和癌癥之間存在強有力的聯(lián)系。因為肥胖可能伴隨著飲食改變，如低纖維攝入量或高脂肪和果糖攝入量，這可能單獨影響癌癥的形成。增加脂肪消耗也會引發(fā)微生物失調，這足以增加基因易感小鼠的腸癌發(fā)展。然而，對小鼠模型的研究表明，高膳食脂肪攝入和遺傳誘導的肥胖都會促進多種腫瘤類型的發(fā)生和發(fā)展。循環(huán)激素和營養(yǎng)物質水平的變化可能介導肥胖的促腫瘤作用。例如，在喂食高脂肪飲食的小鼠體內生長的癌細胞增加了游離脂肪酸的分解代謝，從而降低了CD8 T細胞有效功能的局部可用水平，逆轉癌細胞中的脂肪酸分解代謝可以恢復CD8 T細胞的功能，并減弱高脂肪飲食的促腫瘤作用。同樣，高脂肪飲食增加了小鼠腸道干細胞的自我更新和致瘤性。這些作用可通過給予膳食脂類或通過藥理學激活脂肪酸氧化代謝程序在體外重現(xiàn)。

在高脂肪生酮飲食喂養(yǎng)期間積累的酮類循環(huán)水平，也可以通過抑制組蛋白去乙酰酶來改變組織干細胞的自我更新。因此，飲食可以直接或間接地影響TME中的營養(yǎng)豐度，從而影響影響腫瘤起始和生長的許多過程。大量存在于深加工食品和加糖飲料中的果糖，是現(xiàn)代飲食的另一個組成部分，通常與癌癥發(fā)病率和肥胖等系統(tǒng)性代謝疾病有關。在Apc缺失導致腸癌的小鼠模型中，高果糖玉米糖漿通過誘導癌細胞自主代謝重組來促進腫瘤生長，從而增加了腫瘤的發(fā)病率和嚴重程度。與癌癥發(fā)病率有關的營養(yǎng)物質，如果糖，可能會影響全身的多種細胞和組織類型，可能需要系統(tǒng)生物學方法來解開飲食行為與腫瘤易感性之間的聯(lián)系機制。對于需要特定外源性營養(yǎng)的腫瘤，飲食限制可能會拮抗癌癥生長(框2)。

框2 通過有針對性的飲食限制來對抗腫瘤生長

然而，系統(tǒng)性代謝干預的缺點是它們本質上是非特異性的。影響癌細胞的代謝紊亂也會影響腫瘤中未轉化的細胞，甚至周圍正常組織中的細胞。剝奪TME營養(yǎng)和減緩腫瘤生長的飲食干預也會干擾抗腫瘤T細胞的功能。因此，針對癌細胞代謝偏好量身定制的飲食方法有可能增強腫瘤治療，但需要仔細考慮脫靶和全身效應，包括對微生物組的影響。因此，未來將飲食作為補充癌癥治療的努力將很大程度上依賴于詳細的代謝分析和對癌細胞及其生態(tài)位之間相互作用的深入理解。

越來越多的證據(jù)表明，細胞的代謝可以通過多種方式直接控制其生存、增殖和分化狀態(tài)，這些過程都與腫瘤的起始密切相關。對于代謝網(wǎng)絡如何促進腫瘤進化，存在著多種可能性，例如控制生物量積累和氧化還原穩(wěn)態(tài)的中心代謝網(wǎng)絡對癌細胞增殖的重要性，以及與TCA周期相關的特定代謝產(chǎn)物控制決定細胞狀態(tài)的基因表達程序的能力。盡管大多數(shù)腫瘤在TCA中氧化葡萄糖，但腎細胞癌似乎更傾向于以乳酸形式分泌葡萄糖。鑒于癌基因突變通常是組織受限的模式，人們很容易推測，特定譜系中固有的代謝程序使某些細胞或多或少地適應特定癌基因的轉化。即使在組織內，癌癥發(fā)展的隨機性和異質性也表明，代謝等非遺傳因素可能在腫瘤進化中起關鍵作用。要進一步了解代謝在腫瘤起始中的作用，就需要以更高的時間和空間分辨率監(jiān)測代謝。更深入地了解控制癌癥起始的因素將為針對癌癥起始細胞的新療法和降低易感人群癌癥發(fā)病率的預防方法提供重要的見解。