2020年1月21日，赫賽萊?（通用名：恩美曲妥珠單抗）在中國獲批上市，成為中國乳腺癌領(lǐng)域首個上市的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），為更多乳腺癌患者帶來治愈希望。為更好地滿足乳腺癌患者的治療需求，進(jìn)一步減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，近日羅氏宣布降低恩美曲妥珠單抗的價(jià)格，降幅高達(dá)52%，為乳腺癌患者帶來福音！
恩美曲妥珠單抗，不斷探索乳腺癌患者治愈和生存之路2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已經(jīng)超過肺癌成為發(fā)病率最高的癌種。每年新發(fā)病例約230萬，占所有腫瘤的11.7%1。HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%～25%，是預(yù)后較差的乳腺癌亞型，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前早期乳腺癌的治療以治愈為目標(biāo)，特別是自1998年曲妥珠單抗上市以來，HER2陽性早期乳腺癌患者正走在治愈和康復(fù)的道路上，且隨著抗HER2治療領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，HER2陽性乳腺癌已成為乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)治愈率最高、靶向藥趨于全面、診療手段更為成熟的疾病亞型。
新輔助治療是早期乳腺癌實(shí)現(xiàn)治愈的關(guān)鍵步驟。天津腫瘤醫(yī)院張瑾教授介紹道：“通過新輔助治療，不僅可以使乳腺癌降期以利于手術(shù)，或變不能手術(shù)為能手術(shù)，滿足患者保乳意愿，提升患者遠(yuǎn)期預(yù)后，還可為術(shù)后輔助治療提供體內(nèi)藥敏信息，以指導(dǎo)輔助治療方案的選擇?！蹦壳埃橄侔┬螺o助治療已獲得國內(nèi)外權(quán)威指南的一致認(rèn)可與推薦，并在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。盡管抗HER2新輔助治療顯著提升乳腺癌患者的病理學(xué)完全緩解（pCR）率，但仍有約30%-60%患者存在殘存病灶（non-pCR）。與達(dá)到pCR患者相比，non-pCR的HER2陽性患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，五年復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)較pCR患者高2.6倍，亟需新的藥物來打破這一局面。
值得欣喜的是，2020年初恩美曲妥珠單抗在中國上市，被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療，填補(bǔ)了這部分患者的治療空白，為這部分高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者帶來全面治愈生機(jī)。
恩美曲妥珠單抗不僅為早期高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者帶來治愈希望，其在晚期乳腺癌中的探索也從未止步。對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，抗HER2治療仍然是治療的基石。赫帕雙靶是目前HER2陽性晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管使患者的生存期大大延長，但是幾乎所有的患者最終都會出現(xiàn)疾病進(jìn)展。對于這部分患者，臨床亟需療效更優(yōu)、耐受性良好的二線治療方案。
憑借在抗HER2治療耐藥患者中的獨(dú)特優(yōu)勢，2021年6月22日，恩美曲妥珠單抗再次獲得NMPA批準(zhǔn)，用于單藥治療接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，為這部分患者提供強(qiáng)有力的治療選擇，讓更多中國HER2陽性晚期乳腺癌患者從中獲益，實(shí)現(xiàn)長期生存。
用醫(yī)學(xué)證據(jù)說話，為臨床診療提供堅(jiān)強(qiáng)后盾
早期乳腺癌對于藥品的療效和有效性，天津腫瘤醫(yī)院張瑾教授同樣也向我們介紹對于赫賽萊早期乳腺癌相關(guān)的內(nèi)容，KATHERINE研究2,3顯示恩美曲妥珠單抗組患者輔助治療后3年內(nèi)，無侵襲性癌生存率（iDFS）達(dá)到88.3%，曲妥珠單抗單藥組為77%，兩組絕對差異11.3%（HR:0.5, 95% CI:0.39-0.64, P＜0.001），且使患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降50%。在安全性方面，恩美曲妥珠單抗總體耐受性良好，安全可控。
2019年ESMO ASIA會議公布了KATHERINE研究中國人群數(shù)據(jù)4，結(jié)果顯示在中國新輔助治療non-pCR的HER2陽性乳腺癌患者中使用恩美曲妥珠單抗強(qiáng)化輔助治療，3年iDFS絕對獲益達(dá)到13.4%（83.8%和70.4%，HR 0.57；95%CI 0.25 ~ 1.31），降低死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)43%，治療的安全性與國際數(shù)據(jù)類似。
目前，CSCO、CBCS、NCCN、St.Gallen、ESMO、AGO等國內(nèi)外指南均一致推薦，恩美曲妥珠單抗作為抗HER2新輔助治療后non-pCR乳腺癌患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。
晚期乳腺癌EMILIA研究5是一項(xiàng)隨機(jī)、國際多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對比了恩美曲妥珠單抗與拉帕替尼+卡培他濱用于既往接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的HER2陽性局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，恩美曲妥珠單抗顯著改善了患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS，9.6個月 vs. 6.4個月, HR=0.650，P<0.001）、中位總生存期（mOS，30.9個月 vs. 25.1個月，HR=0.682，P=0.0006）、客觀緩解率（ORR，43.6% vs. 30.8%，P<0.001）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR，12.6個月 vs. 6.5個月），死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32%。
2021年ESMO更新的EMILIA研究亞洲人群數(shù)據(jù)顯示恩美曲妥珠單抗較拉帕替尼+卡培他濱OS獲益更加顯著（34.3個月 vs. 22.7個月,P=0.0034 ）,降低57.2%亞洲人群死亡風(fēng)險(xiǎn)。
基于EMILIA研究結(jié)果，恩美曲妥珠單抗已成為國內(nèi)外權(quán)威指南一致建議的HER2陽性晚期乳腺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，也是國內(nèi)二線治療唯一ADC藥物。
ADC藥物，為抗腫瘤而生的“生物魔法導(dǎo)彈”知其然，亦要知其所以然。針對ADC藥物，天津腫瘤醫(yī)院張瑾教授也向我們介紹道，恩美曲妥珠單抗之所以能在早期和晚期HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域取得如此卓越的療效和可控的安全性，主要得益于其獨(dú)特的作用機(jī)制。恩美曲妥珠單抗是全球首個獲批單藥治療實(shí)體瘤的ADC藥物，也是中國首個HER2靶向ADC藥物。
恩美曲妥珠單抗由單克隆抗體曲妥珠單抗、非還原性硫醚接頭和微管蛋白抑制劑美坦辛衍生物（DM1）組成，具有曲妥珠單抗大分子抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和DM1的雙重作用機(jī)制，借助曲妥珠單抗的靶向性，將高效殺傷的DM1帶至HER2陽性腫瘤細(xì)胞內(nèi)部并釋放DM1，以達(dá)到精準(zhǔn)殺傷腫瘤的目標(biāo)。
值得一提的是，DM1的細(xì)胞毒作用為普通化療的24-270及上千倍，并且有報(bào)道稱微管蛋白抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)相比拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑強(qiáng)10-100倍。不僅如此，其獨(dú)特內(nèi)吞機(jī)制可有效克服下游PI3K通路活化，同時(shí)增加腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞比例，與免疫治療聯(lián)合使用具有協(xié)同增效作用。
圖1 恩美曲妥珠單抗作用機(jī)制
成本與效益并重：恩美曲妥珠單抗直接降價(jià)52%，提升藥物可及性，滿足患者需求在疾病的治療過程中，有無對應(yīng)獲批的適應(yīng)證、是否有充足的臨床數(shù)據(jù)和指南推薦是最為主要的考量因素，然而，經(jīng)濟(jì)因素也是長期治療過程中不可忽視的一方面。盡管恩美曲妥珠單抗可為HER2陽性乳腺癌患者帶來治愈和長期生存的希望，但很多乳腺癌患者因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重而沒有機(jī)會接受恩美曲妥珠單抗治療。為減輕患者及家庭負(fù)擔(dān)，早在恩美曲妥珠單抗上市后國內(nèi)就已同步開啟了患者援助項(xiàng)目。
本著惠及更多患者的宗旨，羅氏順應(yīng)國家對于癌癥用藥的關(guān)注，決定直接降低恩美曲妥珠單抗的掛網(wǎng)價(jià)格，進(jìn)一步減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本次降價(jià)高達(dá)52%；100mg/瓶劑型由19282.00元降至9200元，160mg/瓶劑型由27632.04元降至13184.05 元。針對上述的降價(jià)，天津腫瘤醫(yī)院張瑾教授也表示非常欣喜的能夠看到藥品價(jià)格的直接下調(diào)能夠使得更多乳腺癌患者惠及新藥、好藥，提高藥物的可及性和可支付性。3月份各省級將陸續(xù)發(fā)布最新恩美曲妥珠單抗掛網(wǎng)價(jià)格。相信隨著恩美曲妥珠單抗主動降價(jià)52%，臨床醫(yī)生和患者都將備受鼓舞。此次降價(jià)將大大降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高藥物可及性，更好地滿足乳腺癌患者的用藥需求。
圖2 恩美曲妥珠單抗降價(jià)通知（遼寧?。?/span>
期待進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多乳腺癌患者隨著國家持續(xù)擴(kuò)大醫(yī)療保障的覆蓋，越來越多的“救命藥”進(jìn)入醫(yī)保，進(jìn)一步緩解和減輕民眾用藥難和用藥貴問題。天津腫瘤醫(yī)院張瑾教授也表示非常期待恩美曲妥珠單抗早日進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，進(jìn)一步降低患者自付比例，提高藥物可及性和可支付性，讓更多乳腺癌患者獲得治愈機(jī)會，助力實(shí)現(xiàn)“健康中國2030”的宏偉藍(lán)圖。
參考文獻(xiàn)：
1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2. Von Minckwitz, et al.Phase III KATHERINE Clinical Trial Crossed Early Reporting Boundaryand Met its Primary Endpoint.SABCS 2018. Abstract GS1-10.
3. von Minckwitz G, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
4. Chiun-Sheng Huang, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) vs trastuzumab (H) in Chinese patients (pts) with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive breast cancer (BC) in the phase III KATHERINE study. ESMO Asia Congress 2019.
5. Dieras V, et al. Trastuzumab emtansine versus Capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated Her2 Positive Advanced Breast Cancer (Emilia) : A descriptive aspect Analysis of final overall survival results from a randomised, open Phase 3 trial.Lancet Oncol, 2017, 18 (6) : 732?742.
