生命的起點是一個細胞。無論是血液、大腦、和肝臟細胞都可以追溯回這個單細胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵，然后分裂和分化并形成一個完整的有機體，這一過程是不可逆的。在小鼠等哺乳動物中，只有受精卵和二細胞胚胎具有真正的全能型，在此之后的細胞會迅速失去產(chǎn)生生命個體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細胞類型的能力。在沒有生殖細胞的情況下，如何在體外建立代表生命起點的全能干細胞（TotiSCs），從而找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創(chuàng)造或復原生命，一直是生命科學領域追求的一個目標。它吸引著代代科學家投入其中，相關的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎的青睞。清華大學藥學院丁勝教授也一直在探究這一生命的終極問題的答案。2022年6月21日，清華大學藥學院丁勝教授團隊在國際頂尖學術期刊 Nature 發(fā)表了題為：Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail 的研究論文。在這項研究中，丁勝團隊發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合——TTNPB、1-Azakenpaulllone、WS6，這三種小分子藥物組合（TAW），可以將小鼠多能干細胞（PSCs）誘導成具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C體潛能的全能干細胞（TotiSCs），而且可以在實驗室中保持這些誘導的細胞的全能型（胚內(nèi)和胚外分化潛力）。研究團隊將這類細胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學誘導的全能干細胞）。這些細胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組水平上類似于小鼠全能二細胞胚胎細胞。這項研究提供了一個明確的化學藥物組合，在體外定向誘導產(chǎn)生全能干細胞，從非生殖細胞中創(chuàng)造生命，這開啟了一個全新的生命創(chuàng)造研究領域。這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細胞，而不是利用生殖細胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細胞，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點的發(fā)現(xiàn)是生物學領域的一個“圣杯”。
丁勝教授早在2008年，丁勝就率先開展了使用化學小分子誘導多能干細胞的研究，他也是開發(fā)和應用全新化學手段研究干細胞和再生醫(yī)學的引領者，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細胞命運和功能的小分子化合物。憑借20年對細胞命運的理解以及通過化合物調(diào)節(jié)干細胞的研究，丁勝帶領團隊選擇并篩選了數(shù)千個小分子組合。通過多輪分析，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6（TAW），可以將小鼠多能干細胞誘導成具有全能特性的細胞。研究團隊稱這種分子組合為 TAW 雞尾酒藥物組合。
“TAW 中的每個字母代表一個已知的可調(diào)節(jié)特定細胞命運的分子，但直至這項研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導全能干細胞的聯(lián)合作用。” 丁勝表示。研究團隊詳細核實確認了 TAW 誘導后的細胞，包括它們的全能性和非多能性。這些細胞在所有的轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平上都通過了嚴格的分子測試標準。例如，研究團隊發(fā)現(xiàn)數(shù)百個關鍵基因在 TAW 細胞中被開啟。這些基因通常在全能干細胞中被發(fā)現(xiàn)，并被該領域的其他研究學者奉為確定全能性的標準。同時，與多能干細胞相關的基因在 TAW 細胞中處于沉默狀態(tài)。為進一步證明 TAW 細胞具有真正的全能性，研究團隊在體外測試了它們的分化潛力，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力。他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細胞的特點，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系。它們具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能干細胞的典型特征，而多能細胞只能發(fā)育成胎兒。此外，研究團隊在特殊培養(yǎng)條件下培養(yǎng)由 TAW 雞尾酒藥物組合誘導的全能干細胞時，新生細胞也顯示出類似的全能特性。這一觀察結(jié)果表明，TAW 誘導的細胞在實驗室環(huán)境中可以保持全能性，從而建立一個穩(wěn)定的系統(tǒng)。
