從一個受精卵出發(fā)，生命開始了奇妙的發(fā)育歷程。受精卵分裂形成新細胞，這些細胞在分化過程中變得特異化，擁有了自己的特定功能，最終形成由血液、骨骼、大腦等不同組織器官組成的復(fù)雜生命體。顯然，這個過程是一條單行道：例如，我們的腦細胞不可能再變回最初的胚胎細胞。但一個誘人的設(shè)想是，如果我們能人為逆轉(zhuǎn)這一過程，讓成熟細胞重回生命最初的全能狀態(tài)，我們就能創(chuàng)造并深入探索生命的起點。近些年來，人為誘導(dǎo)干細胞的研究取得了一系列突破。2012年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就授予了該領(lǐng)域的科學(xué)家。現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)能通過多種技術(shù)手段，讓體細胞回到胚胎發(fā)育早期階段，重新轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉毎?/span>不過，以上研究實現(xiàn)的是多能干細胞的誘導(dǎo)。多能干細胞具有分化為多種細胞組織的潛能，但這種潛能并不是無限的，它們無法發(fā)育成為完整的個體。而能做到這一點的，是具有無限分化潛能的全能干細胞。它們可以分化形成所有胚內(nèi)與胚外組織，具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊、胎盤，形成完整個體的潛力。因此，實現(xiàn)全能干細胞的誘導(dǎo)對于理解生命起源有著重要意義，但實現(xiàn)這一目標的難度也要大得多。目前的技術(shù)手段只能利用生殖細胞，通過試管受精或體細胞核移植短暫地形成全能干細胞。通過非生殖細胞誘導(dǎo)并維持全能干細胞，被譽為該領(lǐng)域的一座圣杯。在一項發(fā)表于《自然》的最新研究中，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團隊通過3種小分子藥物組合形成的“雞尾酒”，實現(xiàn)了全能干細胞的體外定向誘導(dǎo)及其穩(wěn)定培養(yǎng)。該研究標志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域開啟。
“通常除了全能干細胞，沒有任何其他干細胞有可能獨立形成生命。為了更好地研究和控制全能干細胞，我們建立了一個能夠誘導(dǎo)并維持這些細胞的系統(tǒng)，并采用嚴格的標準來確認全能干細胞的身份?！倍俳淌诮忉尩?。對小鼠而言，只有受精卵和二細胞胚胎具有全能性，能分化形成完整個體。而這項研究形成的化學(xué)誘導(dǎo)全能干細胞（ciTotiSCs），就相當于二細胞胚胎階段。研究團隊找到的藥物組合是從數(shù)千個小分子組合中篩選而來的，具體而言，這3種小分子分別是：- TTNPB，一種維甲酸受體激動劑，對于誘導(dǎo)細胞全能性必不可缺；
- 1-氮雜坎帕羅酮（1-Azakenpaullone），可以抑制TTNPB在長期培養(yǎng)中帶來的副作用、促進全能干細胞的自我更新；
- 最后，WS6起到促進、維持全能干細胞穩(wěn)定的作用。
根據(jù)首字母，這3種分子的組合被稱作TAW雞尾酒組合。▲ 通過化學(xué)定向誘導(dǎo)形成ciTotiSC（OCT4綠色熒光標記的是多能干細胞，MERVL紅色熒光標記的是全能干細胞）（圖片來源：參考資料[1]） “TAW中的每個字母代表一個已知的可調(diào)節(jié)特定細胞命運的分子，但直至這項研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細胞的聯(lián)合作用。”丁勝教授表示。隨后，研究團隊分別通過基因水平的研究，以及體外的分化潛力測試，驗證了TAW誘導(dǎo)后的細胞具有的全能性。他們發(fā)現(xiàn)在TAW細胞中，有數(shù)百個關(guān)鍵基因被開啟。這些基因常見于全能干細胞中，并被奉為確定全能性的標準。同時，與多能干細胞相關(guān)的基因在TAW細胞中處于沉默狀態(tài)，說明TAW細胞的全能性而不是多能性。在體外測試中，TAW細胞被注射至小鼠早期胚胎中，結(jié)果這些細胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細胞的特點，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系，表現(xiàn)出形成完整個體的潛力。▲ ciTotiSC具備發(fā)育成周圍卵黃囊和胎盤的潛力（圖片來源：參考資料[1]）對于這一突破對未來研究的影響，丁勝教授表示，“作為科學(xué)家，我們會專注于推動科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并為未來的研究者奠定科學(xué)研究與社會倫理層面決策的知識與工具?？茖W(xué)極限的突破或可推動公共政策的改革，合理調(diào)整科學(xué)研究與社會倫理的平衡，讓科學(xué)能有更多探索的空間，為人類的發(fā)展拓寬邊界。”[1] Hu, Y., Yang, Y., Tan, P. et al. Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04967-9[2] 清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝團隊在《自然》發(fā)表突破性全能干細胞創(chuàng)新研究 Retrieved June 21st, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g
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