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線粒體是細胞中的能量工廠，其含有自己的遺傳物質(zhì)和RNA分子，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis”的研究報告中，來自德國癌癥研究中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，線粒體RNA發(fā)生的特性修飾或許會通過支持線粒體蛋白質(zhì)的合成從而增強癌細胞的侵襲性擴散；如今研究者已經(jīng)確定，與高水平線粒體RNA修飾相關(guān)的特定的基因表達特征或與人類頭頸癌的轉(zhuǎn)移以及較差的預(yù)后相關(guān)，當(dāng)研究人員阻斷癌細胞中負責(zé)RNA修飾的酶類的功能后，發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌細胞的數(shù)量減少了，而且抑制線粒體中蛋白質(zhì)合成的特定抗生素或許還能在實驗室環(huán)境中抑制癌細胞的侵襲性擴散。

侵襲性腫瘤中的癌細胞能入侵周圍組織并試圖在其它器官中形成一種新的腫瘤，在這一旅程中，癌細胞就必須在不利的條件下存活，諸如氧氣短缺或缺少營養(yǎng)物質(zhì)等，為了克服這些壓力因子，癌細胞就必須相應(yīng)地調(diào)整其能量產(chǎn)生，目前研究人員并不清楚允許這種靈活性背后的分子機制，然而，研究人員推測，這種代謝可塑性或許就是癌細胞成功擴散的關(guān)鍵。機體呼吸鏈組分的產(chǎn)生受到了線粒體中特定細胞機器的嚴格調(diào)控，這對于癌細胞的轉(zhuǎn)移性擴散具有非常重要的意義，文章中，研究者指出，tRNA或許就是該細胞機器的一部分，其主要負責(zé)在蛋白質(zhì)組裝的過程中提供單個氨基酸構(gòu)件，研究人員識別出線粒體tRNAs上的分子修飾或許能作為支持在癌細胞轉(zhuǎn)移期間蛋白質(zhì)產(chǎn)生的控制機制。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35768510/

癌細胞的入侵是一個非常消耗能量的過程，研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體tRNA中發(fā)現(xiàn)的特定化學(xué)修飾—m5C（5-甲基胞嘧啶，5-methylcytosine）或許是癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生所需要的，m5C修飾能促使線粒體中蛋白質(zhì)的合成增加，這或許就會增強呼吸鏈組分的產(chǎn)生，因此，細胞就會增加其能量存儲池從而為要求更高的細胞過程提供能量，比如癌細胞從腫瘤中的擴散。從另一方面來講，缺失m5C的癌細胞或許能通過一種相對不太有效的機制（糖酵解）來獲取能量，且其轉(zhuǎn)移能力非常有限，研究者在小鼠機體中生長的人類腫瘤中證實了這一點，然而，原發(fā)性腫瘤的細胞活力或生長或許并不會收到m5C缺失的影響。

名為甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN3的特殊酶類或許負責(zé)m5C的RNA修飾，當(dāng)研究人員關(guān)閉NSUN3的表達后，線粒體中的tRNA似乎會被修飾地更少，而且癌細胞的侵襲性擴散也發(fā)生了減少；那么NSUN3的功能是否能作為轉(zhuǎn)移性癌癥的生物標(biāo)志物呢？基因表達的特征或許就能揭示，較高的NSUN3細胞水平以及m5C水平的升高或許能幫助預(yù)測癌細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及頭頸癌患者更為嚴重的疾病進展。

特定的抗生素或能抑制線粒體中的蛋白質(zhì)合成，同時還不會影響細胞胞漿中一般蛋白質(zhì)的合成，因此研究人員推測，這些制劑對癌細胞的影響或許與NSUN3缺失所產(chǎn)生的效應(yīng)類似，的確，利用諸如氯霉素和多西環(huán)素等抗生素進行治療或許就能減少癌細胞的侵襲性擴散，而抗生素的使用或許也會減少小鼠模型中癌細胞在淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移的數(shù)量。

最后研究者Michaela Frye表示，此前研究人員在對人類特定代謝性疾病的研究過程中證實了線粒體RNA修飾的重要性，但如今我們首次發(fā)現(xiàn)線粒體tRNA的修飾或許與癌癥的侵襲性擴散之間存在直接關(guān)聯(lián)；抑制NSUN3或許能作為一種減緩癌癥轉(zhuǎn)移的新方法，因為該酶只負責(zé)促進轉(zhuǎn)移的m5C RNA標(biāo)簽，然后后期研究人員需要首先探討阻斷線粒體中蛋白質(zhì)的合成所產(chǎn)生的潛在長期副作用。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Sylvain Delaunay,Gloria Pascual,Bohai Feng,et al. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04898-5

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