近年來，“癌中之王”
胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，但患者生存率仍然很低，疾病負擔(dān)相當(dāng)沉重[1]。根治性切除是治療胰腺癌最有效的方式，但僅有15%-20%的患者可行根治性切除[2]，且術(shù)后患者5年生存率也只有約20%[3]。
有效的術(shù)后輔助治療，對于改善可切除胰腺癌的預(yù)后尤為重要，目前的術(shù)后輔助治療主要有兩種方案，即改良版FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案，和基于吉西他濱的方案[4]，這兩種方案到底孰強孰弱呢？
由加拿大癌癥試驗組開展的臨床研究PRODIGE24，就頭對頭比較了mFOLFIRINOX與吉西他濱單藥輔助治療兩種方案，此前公布的3年隨訪結(jié)果顯示，mFOLFIRINOX方案能為患者帶來更顯著的生存獲益。
近日，PRODIGE24研究的5年隨訪結(jié)果在
JAMA Oncology期刊正式發(fā)表，數(shù)據(jù)顯示，mFOLFIRINOX方案相比吉西他濱，顯著改善了可切除胰腺癌患者的5年生存率（43.2% vs. 31.4%, OS HR=0.68）[5]。這一研究成果的發(fā)表，對胰腺癌術(shù)后輔助治療方案的選擇具有重要的指導(dǎo)意義。
文章封面截圖
接下來，我們以循證醫(yī)學(xué)中的PICO幾個部分來了解一下這項臨床試驗的具體內(nèi)容（P：患者，I：干預(yù)措施，C：對照，O：結(jié)局指標(biāo)）：
納入患者（P）：這項多中心臨床試驗共計納入了2012年4月-2016年10月于法國和加拿大77家醫(yī)院行根治性胰腺癌切除術(shù)的493例患者。
干預(yù)措施（I/C）：按1:1比例隨機分為mFOLFIRINOX組（n=247）和吉西他濱組（n=246），治療時長共計24周。其中，mFOLFIRINOX方案為：奧沙利鉑85 mg/m2體表面積、伊立替康150~180 mg/m2、亞葉酸鈣400 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周一次；吉西他濱方案為：1000 mg/m2，每4周為一個周期，分別于第1、8和15天接受治療。
結(jié)局指標(biāo)（O）：主要指標(biāo)為無病生存期（DFS），次要指標(biāo)為總生存期（OS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存期（MFS）和癌癥特異性生存期。
本次公布的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，相比于吉西他濱治療組，mFOLFIRINOX組患者的5年DFS率（26.1% vs 19%，圖2A）、中位OS（53.5月 vs 35.5月）、4年OS率（43.2% vs 31.4%，圖2B）、中位MFS（29.4月 vs 17.7月，圖2C）及中位癌癥特異性生存期（54.7月 vs 36.3月，圖2D）均顯著更優(yōu)。
圖2. mFOLFIRINOX組及吉西他濱治療組的長期生存結(jié)果
這說明mFOLFIRINOX方案相較于吉西他濱，在可切除胰腺癌的術(shù)后輔助治療中具有明顯的優(yōu)勢。那對于不同亞組的患者，mFOLFIRINOX的療效又如何呢？
數(shù)據(jù)顯示，mFOLFIRINOX治療方案對于以下預(yù)后不良的亞組，可帶來更多OS獲益：低分化或未分化胰腺癌[HR（95% CI）: 0.44（0.23-0.81）]、T3/T4期胰腺癌[HR（95% CI）: 0.73（0.58-0.93）]、N1（淋巴結(jié)陽性）[HR（95% CI）: 0.63（0.49-0.81）]、淋巴結(jié)比率＞0.2[HR（95% CI）: 0.61（0.42-0.89）]及R1切除[HR（95% CI）: 0.60（0.43-0.83）]。
進一步的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，大中心治療（≥10例患者）、年齡、分化程度、AJCC分期可做為可切除性胰腺癌預(yù)后評估的獨立預(yù)后因素。其中，接受mFOLFIRINOX方案治療、在大中心治療、年齡＜70歲、高分化及較低的AJCC分期都預(yù)示著更好的生存結(jié)局（圖3）。
圖3. 多因素回歸分析結(jié)果
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，相比于中途退出治療的患者，完整地接受整個治療周期的患者，5年OS率相對更高（41.9% vs 21.4%，如圖4）。因此，提高患者的依從性對于改善生存結(jié)局也很重要。
圖4. 治療周期與預(yù)后的相關(guān)性
上述數(shù)據(jù)充分展現(xiàn)了mFOLFIRINOX方案作為胰腺癌術(shù)后輔助治療方案的優(yōu)越性，而與其它臨床試驗的結(jié)果相比，mFOLFIRINOX方案是否仍有優(yōu)勢呢？
研究人員
統(tǒng)計了其他7項胰腺癌術(shù)后輔助治療的大樣本臨床試驗，并一一排列了不同治療方案的生存結(jié)局。結(jié)果表明，本次研究中mFOLFIRINOX方案治療的患者，具有最長的中位DFS和OS（見圖5）。
圖5. 與其他臨床試驗的對比
相比于傳統(tǒng)的FOLFIRINOX方案，mFOLFIRINOX在保證有效性的前提下降低了藥物劑量，因此毒副作用大的問題也得到了顯著改善。在這項研究中，mFOLFIRINOX組相比于吉西他濱組，不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，但依然在可控范圍內(nèi)。
綜上所述，這項研究揭示了目前最主要的兩種胰腺癌術(shù)后化療方案的長期隨訪結(jié)果，并對比了目前已有的關(guān)于胰腺癌術(shù)后輔助治療的大規(guī)模臨床試驗，進一步證實了mFOLFIRINOX方案的優(yōu)勢，對胰腺癌術(shù)后治療方案的選擇提供了有力的臨床證據(jù)。
參考文獻：
[1]. GBD 2017 Pancreatic Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec;4(12):934-947. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30347-4.
[2] Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v56-68. doi: 10.1093/annonc/mdv295.
[3] Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1473-81. doi: 10.1001/jama.2013.279201.
[4] Pancreatic Adenocarcinoma, Version 1. 2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1455
[5] Conroy T, Castan F, Lopez A, et al. Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI–PRODIGE Group. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Sep 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.3829.
