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來源：生物谷原創(chuàng) 2023-03-02 13:54膠質(zhì)瘤是成人最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Gbms)是一種IV級(jí)膠質(zhì)瘤，是最惡性的原發(fā)于腦內(nèi)的腫瘤，從確診之日起中位總生存期不到15個(gè)月。 膠質(zhì)瘤是成人最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Gbms)是一種IV級(jí)膠質(zhì)瘤，是最惡性的原發(fā)于腦內(nèi)的腫瘤，從確診之日起中位總生存期不到15個(gè)月。盡管靶向治療在GBM治療中受到越來越多的關(guān)注，放射治療仍然是一種臨床上有效的治療方式。然而，由于放射抵抗的不可避免的發(fā)展，放射治療只能提供姑息治療。這凸顯了闡明輻射抵抗的潛在機(jī)制并開發(fā)新的方法來克服它們以改善這種癌癥預(yù)后的必要性。圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36696363/近日，來自南京醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贑ancer Res雜志上發(fā)表了題為“PGC-1a degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma”的文章，該研究確定了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，其中輻射誘導(dǎo)的PGC-1a的降解和抑制線粒體的生物發(fā)生起著核心作用。靶向激活PGC1a有助于改善膠質(zhì)瘤患者對(duì)放射治療的反應(yīng)。放射治療是腦膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的主要組成部分，膠質(zhì)瘤是最常見的腦腫瘤類型。然而，對(duì)放射治療的抵抗仍然是一個(gè)主要的問題。識(shí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤放射抵抗的機(jī)制可以揭示治療患者的改進(jìn)治療策略。在本研究中，研究者通過對(duì)來自膠質(zhì)瘤標(biāo)本和細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)的綜合分析，報(bào)道了線粒體代謝途徑在抗輻射膠質(zhì)瘤中受到抑制。PGC-1a是線粒體生物發(fā)生和代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，其低表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，并預(yù)示著腦膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后和放射治療反應(yīng)。低線粒體質(zhì)量的膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群顯示PGC-1a表達(dá)減少，對(duì)放射治療的抵抗力增強(qiáng)。在機(jī)制上，PGC-1a被DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)在絲氨酸(S)636處磷酸化，以響應(yīng)輻射。S636的磷酸化通過促進(jìn)PGC-1a與E3連接酶RNF34的結(jié)合，促進(jìn)了PGC-1a的降解。通過表達(dá)PGC-1a S636a或小分子PGC-1a激活劑ZLN005來恢復(fù)PGC-1a的活性，在體內(nèi)外通過重新激活線粒體相關(guān)ROS的產(chǎn)生和誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)來增加耐藥膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射敏感性。抗輻射膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為線粒體代謝降低圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36696363/在本研究中，研究者在抗輻射的間充質(zhì)干細(xì)胞中過表達(dá)PGC-1a，發(fā)現(xiàn)PGC-1a對(duì)腦腫瘤的生長(zhǎng)有抑制作用。更重要的是，PGC-1a通過重新激活線粒體氧化應(yīng)激，使GSC對(duì)放射治療重新敏感。同時(shí)，通過已建立的PGC-1a激活劑ZLN005增強(qiáng)PGC-1a的表達(dá)，在動(dòng)物研究中增加了腦瘤的放射治療效果。在這種情況下，靶向激活PGC-1a以及操縱線粒體質(zhì)量可能是提高GBM輻射敏感性的潛在方法。（生物谷 Bioon.com）參考文獻(xiàn)Mengjie Zhao et al. PGC-1a degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma. Cancer Res. 2023 Jan 25;CAN-22-3083. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3083.