脂肪肝類(lèi)器官先導(dǎo)編輯FADS2來(lái)源：生物谷原創(chuàng) 2023-03-03 14:28
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自荷蘭烏得勒支大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員構(gòu)建出新型的人類(lèi)脂肪肝類(lèi)器官模型。他們利用這些模型來(lái)闡明藥物反應(yīng)，并建立一個(gè)CRISPR篩選平臺(tái)來(lái)識(shí)別新型疾病介質(zhì)和潛在的治療靶標(biāo)。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自荷蘭烏得勒支大學(xué)和馬克西瑪王后兒童腫瘤中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員構(gòu)建出新型的人類(lèi)脂肪肝類(lèi)器官模型。他們利用這些模型來(lái)闡明藥物反應(yīng)，并建立了一個(gè)CRISPR篩選平臺(tái)來(lái)識(shí)別新型疾病介質(zhì)和潛在的治療靶標(biāo)。這些模型將有助于測(cè)試和開(kāi)發(fā)治療脂肪肝的新型藥物，并有助于促進(jìn)對(duì)疾病生物學(xué)的更好理解。相關(guān)研究結(jié)果于2023年2月23日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Engineered human hepatocyte organoids enable CRISPR-based target discovery and drug screening for steatosis”。
脂肪在肝臟中的堆積是一種在世界范圍內(nèi)越來(lái)越常見(jiàn)的疾病，全世界有超過(guò)四分之一的人口受到影響?；加兄靖螘?huì)導(dǎo)致炎癥，損害肝功能，并最終導(dǎo)致瘢痕組織的形成。不同的原因會(huì)導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)展，其中飲食和生活方式是最常見(jiàn)的促成因素。此外，遺傳學(xué)也可以發(fā)揮重要作用。例如，遺傳性脂質(zhì)代謝紊亂使患者更有可能患上脂肪肝，而一些突變則提高了患此病的風(fēng)險(xiǎn)。
沒(méi)有治療方法
令人擔(dān)憂的是，目前沒(méi)有任何治療脂肪肝的方法可以阻止或逆轉(zhuǎn)這種疾病。隨著這種疾病的發(fā)展，出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的肝臟損傷和需要進(jìn)行肝臟移植的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。此外，患有脂肪肝的人患
肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。由于模型系統(tǒng)的稀缺性，確定治療這種疾病的方法具有挑戰(zhàn)性。
小鼠的代謝差別很大，因此不能作為人類(lèi)疾病的代表性模型系統(tǒng)。此外，目前基于人類(lèi)的體外模型有幾個(gè)缺點(diǎn)。對(duì)這些模型進(jìn)行基因改造是很困難的，而且目前不可能快速產(chǎn)生大量的細(xì)胞。
脂肪肝類(lèi)器官
如今，這些作者借助于類(lèi)器官，構(gòu)建出三種模型來(lái)確定脂肪肝發(fā)展的不同觸發(fā)因素。在第一種模型中，他們給類(lèi)器官提供脂肪酸的混合物以模擬西方飲食，并見(jiàn)證了脂肪肝類(lèi)器官的快速發(fā)展。
作為第二種模型，他們使用一種名為先導(dǎo)編輯（prime editing）的新CRISPR工具將脂肪肝的最高風(fēng)險(xiǎn)突變引入他們的類(lèi)器官系統(tǒng)。攜帶這種突變的脂肪肝類(lèi)器官比沒(méi)有這種突變的脂肪肝類(lèi)器官顯示出更嚴(yán)重的脂肪堆積。
針對(duì)人胎兒肝細(xì)胞類(lèi)器官的精確基因編輯評(píng)估脂肪肝的遺傳易感性。
最后，他們還利用CRISPR-Cas9建立了遺傳性脂質(zhì)代謝紊亂的模型，研究這些紊亂如何影響脂肪肝的發(fā)展。這些突變的類(lèi)器官自發(fā)地形成了嚴(yán)重的脂肪肝，這是糖類(lèi)衍生的脂肪堆積的結(jié)果。
發(fā)現(xiàn)新型藥物靶標(biāo)
隨后，這些作者在這些新開(kāi)發(fā)的類(lèi)器官模型上篩選了大量治療脂肪肝的候選藥物。有趣的是，他們觀察到，不同的脂肪肝類(lèi)器官模型以非常相似的方式對(duì)藥物作出反應(yīng)。因此，他們能夠確定一部分對(duì)所有模型都有效的藥物。
有趣的是，這些有效的藥物通過(guò)一種阻斷糖類(lèi)分子轉(zhuǎn)化為脂肪的共同機(jī)制發(fā)揮作用。這些作者還觀察到，攜帶脂肪肝最高風(fēng)險(xiǎn)突變的脂肪肝類(lèi)器官對(duì)所有藥物的反應(yīng)與沒(méi)有這種突變的脂肪肝類(lèi)器官不一樣。這表明這類(lèi)脂肪肝類(lèi)器官可以被用作個(gè)性化醫(yī)療的工具。
CRISPR平臺(tái)
這些作者繼續(xù)利用他們的類(lèi)器官模型建立了一個(gè)遺傳篩選平臺(tái)，以確定在脂肪肝中發(fā)揮作用的新基因。他們將他們的類(lèi)器官變成了一個(gè)CRISPR篩選平臺(tái)，名為FatTracer。他們利用這個(gè)平臺(tái)研究特定基因的缺失對(duì)脂肪肝表型的影響，這可以在20天內(nèi)進(jìn)行實(shí)時(shí)可視化觀察。
在篩選了35個(gè)候選基因后，他們發(fā)現(xiàn)了FADS2（脂肪酸去飽和酶2）基因在脂肪肝中的一個(gè)新的關(guān)鍵作用。FADS2的破壞使得脂肪肝類(lèi)器官中的脂肪含量大大增加。他們想知道，相反的情況，即擁有更多的FADS2，是否反而對(duì)這種疾病有益。事實(shí)上，當(dāng)過(guò)度表達(dá)FADS2時(shí)，這些脂肪肝類(lèi)器官呈現(xiàn)的脂肪肝嚴(yán)重減少，這表明它是一種潛在的新型治療靶標(biāo)。
這些新型脂肪肝類(lèi)器官模型為未來(lái)的許多研究鋪平了道路。例如，這些作者希望更好地了解與脂肪肝發(fā)展有關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，以及研究哪些因素影響這種疾病的進(jìn)展。最終目的是利用這些模型來(lái)確定個(gè)性化的藥物療法，以治愈肝臟中的脂肪超載。（
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參考資料：
Delilah Hendriks et al.
Engineered human hepatocyte organoids enable CRISPR-based target discovery and drug screening for steatosis. Nature Biotechnology, 2023, doi:10.1038/s41587-023-01680-4.
