來自Hubrecht研究所和Radboud大學的研究人員開發(fā)了一種人體模型，他們使用類器官或小器官來研究肝癌中突變的特定基因的功能。使用這種方法，他們發(fā)現(xiàn)BAP1（一種通常在肝癌中發(fā)生突變的基因）的突變會改變細胞的行為，這可能使它們更容易被侵入。他們的研究結(jié)果發(fā)表在5月23日的《Cell Stem Cell》雜志上。
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有機體是可以在實驗室中生長的微型器官，來自各種器官的非常小的組織。它們已經(jīng)在癌癥研究中使用了幾年，主要是通過比較源自健康器官的類器官與源自腫瘤的器官。然而，該方法不適合于研究已知在癌癥中突變的特定基因的功能和作用。為了更多地了解腫瘤形成，需要一種新的模型。
研究人員開發(fā)了一種新模型，其中使用CRISPR / Cas9對來自健康人肝臟的類器官進行遺傳修飾，以研究腫瘤形成中遺傳改變的功能。 “研究這種突變在腫瘤形成中的作用在肝癌中尤為重要，”研究人員Benedetta Artegiani說，“因為它是一種非常異質(zhì)的癌癥：不同基因中的各種突變都存在于不同的基因中?！钡侥壳盀橹?，許多這些基因在腫瘤發(fā)展中的功能仍然未知。因此，新開發(fā)的模型是解決肝癌形成中特定基因功能的有價值工具。
利用該模型揭示了BAP1的功能，BAP1是一種在大約15-20％的肝癌患者中發(fā)生突變的基因，其中迄今為止肝臟腫瘤發(fā)展中的特定作用尚不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)，與健康的類器官相比，BAP1突變的類器官具有非常不同的特征：它們變成了固體塊，它們生長得更快，更容易運動并與其他類器官融合。這些觀察結(jié)果類似于更具侵襲性的惡性腫瘤的特征。此外，通過向類器官添加正常BAP1，可以逆轉(zhuǎn)器官形態(tài)和行為的這些變化。此外，研究人員還研究了在肝癌中經(jīng)常發(fā)生突變的四種基因突變的類器官，以及添加了BAP1突變的類器官。他們發(fā)現(xiàn)，雖然四種常見肝癌基因突變的類器官在移植到小鼠時只形成良性腺瘤，但BAP1也發(fā)生突變的類器官形成了惡性腫瘤 - 即所謂的膽管癌。
通過結(jié)合不同的方法 - 顯微鏡，延時成像和“多組學”（基于RNA，DNA和蛋白質(zhì)）技術(shù)，研究人員深入研究了BAP1突變可以影響腫瘤發(fā)展的機制。他們發(fā)現(xiàn)突變BAP1會改變哪些基因在類器官中有活性，并且這些基因活性的變化可以逆轉(zhuǎn)。 “這些變化可能取決于BAP1突變的細胞類型，”Artegiani說，“這可以解釋為什么先前描述的BAP1功能在不同類型的細胞之間存在差異。這強調(diào)了在相關模型中研究基因功能的重要性，來自器官和感興趣的有機體?！?br data-filtered='filtered'>
研究人員表明，BAP1的突變對于從良性肝腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒愿文[瘤非常重要。此外，他們表明他們的模型可以用于通過突變單個基因來模擬肝臟腫瘤。由于該模型使用CRISPR / Cas9操縱健康的人類器官相對簡單，因此它可用于研究肝癌中許多具有未知功能的基因的功能，無論是單獨的還是一起的，以研究不同突變的組合效應。這將為肝腫瘤的發(fā)展提供更多的見解。
資訊出處：Function of liver cancer genes in mini-organs
原始出處：Benedetta Artegiani, Lisa van Voorthuijsen, Rik G.H. Lindeboom, Dani?lle Seinstra, Inha Heo, Pablo Tapia, Carmen López-Iglesias, Daniel Postrach, Talya Dayton, Rurika Oka, Huili Hu, Ruben van Boxtel, Johan H. van Es, Johan Offerhaus, Peter J. Peters, Jacco van Rheenen, Michiel Vermeulen, Hans Clevers. Probing the Tumor Suppressor Function of BAP1 in CRISPR-Engineered Human Liver Organoids. Cell Stem Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.stem.2019.04.017
Cell：細胞治療領域觀察者
