卡博替尼這款藥被大多人熟知是來(lái)源于兩年前的“聊城假藥案”。2019年2月25日，一則題為“聊城主任醫(yī)師竟然開(kāi)假藥”的報(bào)道在當(dāng)時(shí)網(wǎng)絡(luò)上引起熱議。那么，卡博替尼真的是假藥嗎？從科學(xué)的角度講,卡博替尼不僅不是假藥，而且還是治病救人的良藥！卡博替尼已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療多種晚期腫瘤。從法律角度的講,卡博替尼可以被劃為假藥，因?yàn)樗鼪](méi)有在中國(guó)上市。按照相關(guān)規(guī)定,沒(méi)有在國(guó)內(nèi)上市并銷(xiāo)售的藥物,就是法律意義上的假藥。因此,這起“假藥案”中的卡博替尼被認(rèn)定為假藥的唯一原因,就是其尚未在中國(guó)上市。這篇文章將帶你走近卡博替尼——這款輿論中心的藥物。 1.卡博替尼簡(jiǎn)介 卡博替尼（Cabozantinib）是由美國(guó)Exes制藥公司研發(fā)的一款口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其商品名為Cabometyx ??？ú┨婺嶙鳛橐环NTKI，能夠有效地抑制包括MET、AXL、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)均參與了腫瘤的血管生成、侵入、轉(zhuǎn)移和耐藥等一系列與腫瘤發(fā)生及發(fā)展相關(guān)的進(jìn)程。 2.卡博替尼作用機(jī)制 卡博替尼已被多項(xiàng)研究[1]證實(shí)其主要抑制血管內(nèi)皮生成因子受體-1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR?1）、VEGFR?2、VEGFR?3、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（human hepatocyte growth factor receptor，MET）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（stem cell factor receptor，KIT）、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS?liketyrosineki?nase?3，F(xiàn)LT?3）、AXL基因及上皮生長(zhǎng)因子樣域酪氨酸激酶2（human tyrosine kinase with immunoglob?ulin like and EGF?likedomains2，TIE?2）的酪氨酸激酶活性等。 卡博替尼不僅能夠同時(shí)阻斷VEGF和HGF/MET通路，它還對(duì)AXL基因有抑制作用，從而抑制血管生成，對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接促進(jìn)凋亡的作用。綜上，卡博替尼對(duì)VEGFR、MET、AXL的多重抑制使得其能夠更加有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散，并且對(duì)比一些傳統(tǒng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如舒尼替尼，使用卡博替尼治療的腫瘤出現(xiàn)耐藥性會(huì)更加緩慢。 3.卡博替尼獲批歷史回顧 由于卡博替尼作用廣泛，對(duì)多種腫瘤有效，因此卡博替尼被稱(chēng)為靶向藥中的“萬(wàn)金油”。下面一起來(lái)回顧下“萬(wàn)金油”卡博替尼的獲批歷史吧。 （1）2012年FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移甲狀腺髓樣癌(MTC)。 （2）2016年FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療經(jīng)抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。 （3）2017年FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療伴有C-met擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌。 （4）2017年FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌。 （5）2018年FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療接受過(guò)索拉非尼或其他標(biāo)準(zhǔn)全身治療后進(jìn)展的晚期肝細(xì)胞癌。 4.卡博替尼的用量及用法 推薦劑量: 甲狀腺髓樣癌每次140 mg，每日一次；輕度至中度肝損傷患者從80 mg開(kāi)始，每日一次；腎癌、肝癌和肺癌每次60 mg，每日一次；前列腺癌骨轉(zhuǎn)移每次40 mg，每日一次。 給藥方式：口服，空腹服用，避免與食物同服。整粒吞服，服用時(shí)不要將卡博替尼片劑碾碎。服藥治療期間，不要攝取可抑制細(xì)胞色素酶P450的食物（如葡萄、西柚等）或營(yíng)養(yǎng)添加劑。 治療期間如果出現(xiàn)嚴(yán)重出血、心肌梗死、腦梗塞、血栓栓塞、高血壓危象、腎病綜合癥、重型肝炎、下頜骨壞死、胃腸道穿孔和瘺管等，則應(yīng)永久停止治療。 5.卡博替尼的安全性 盡管卡博替尼治療效果明顯，它的不良反應(yīng)卻不容忽視?？ú┨婺岢Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、高血壓、掌跖紅腫綜合征、腹瀉、體重下降、惡心等。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，患者在接受卡博替尼治療后3/4 級(jí)不良事件發(fā)生率約為 68%，而舒尼替尼為 65%?？ú┨婺岷褪婺崽婺嶂委熀笞畛Ｒ?jiàn)的3/4級(jí)不良事件為高血壓（28%比21%），腹瀉（10%比11%），疲勞（6%比17%）和血小板計(jì)數(shù)減少（1%對(duì)11%）。 在CABOSUN試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，有研究者[3]進(jìn)一步進(jìn)行了健康相關(guān)生活質(zhì)量（health?related quality oflife，HRQOL）分析，劃分了三種健康狀態(tài)，即無(wú)疾病癥狀且無(wú)不良反應(yīng)的時(shí)間（quality?adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment，TWi ST）；疾病進(jìn)展前出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間（Time spent before disease progression with toxicity，TOX）；疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展至死亡后的時(shí)間（progression to death，REL）。對(duì)比舒尼替尼，卡博替尼治療后的平均TWiST為317天，遠(yuǎn)超舒尼替尼的180天；TOX兩者近似；而REL的平均天數(shù)卡博替尼為154天，舒尼替尼為259天。這顯示出卡博替尼治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間要比舒尼替尼晚。因此卡博替尼對(duì)比舒尼替尼治療的最大優(yōu)勢(shì)在于可極大地延長(zhǎng)無(wú)疾病癥狀且無(wú)不良反應(yīng)的時(shí)間。 6.卡博替尼的治療費(fèi)用及成本效益 除不良反應(yīng)及用藥模式外，卡博替尼的費(fèi)用問(wèn)題也一直被人關(guān)注。在腎癌的各種治療用藥中，卡博替尼的價(jià)格一直居高不下。從患者個(gè)人的角度來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，卡博替尼治療總費(fèi)用遠(yuǎn)高于其他TKI。在美國(guó)，卡博替尼治療一年的費(fèi)用比同為一線推薦用藥的阿西替尼高出16635美元，其中針對(duì)不良反應(yīng)所花費(fèi)的金額也比其他TKI要高。盡管卡博替尼的治療效果更優(yōu)，但其高昂的治療費(fèi)用對(duì)于患者本身是不小的負(fù)擔(dān)，會(huì)迫使患者選擇其他治療效果略差但費(fèi)用更低的藥物，例如舒尼替尼。 從藥物經(jīng)濟(jì)方面來(lái)說(shuō)，在英國(guó)卡博替尼的治療總費(fèi)用約為84136英鎊，與同為一線推薦用藥阿西替尼的增量成本效益比（ICUR）為98967英鎊/年[4]。而在韓國(guó)卡博替尼的增量成本效益比為每質(zhì)量調(diào)整壽命（quality?adjusted life?years，QALY）34445美元，在人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（Gross DomesticProduct，GDP）2倍的臨界值下，卡博替尼具有68.0%的成本效益概率[5]。截至目前，卡博替尼仍未在中國(guó)上市。按照2016年的數(shù)據(jù)[6]，在美國(guó)使用卡博替尼治療一年總花費(fèi)130408美元，而中國(guó)的人均GDP為11200美元/年。因此，在中國(guó)使用卡博替尼進(jìn)行治療的成本高而收益低。這意味著在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，卡博替尼都不會(huì)在中國(guó)或者其他人均GDP較低的國(guó)家上市，這極大地阻礙了卡博替尼的推廣，使其變成了高收入人群獨(dú)有的“富貴藥”。 不過(guò)，患者也不用灰心，目前卡博替尼上市了印度和孟加拉等多版仿制藥，如果經(jīng)濟(jì)上不允許，也可以通過(guò)海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)（如：醫(yī)伴旅）咨詢?cè)摪姹镜姆轮扑?。?guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提出，仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫(yī)療支出，提高藥品可及性，提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。因而，理論上，任何已被證明生物等效的仿制藥都是可以與原研藥互換使用的。 7.總結(jié)及展望 卡博替尼的治療效果（PFS 和ORR）優(yōu)于舒尼替尼、阿西替尼等傳統(tǒng)TKI，但其頻發(fā)的不良反應(yīng)將降低患者的生活質(zhì)量，迫使患者改變用藥模式，對(duì)藥物治療效果產(chǎn)生不可預(yù)估的影響。同時(shí)，高昂的費(fèi)用和較低的成本效益使得卡博替尼的推廣與大范圍使用困難重重。盡管卡博替尼目前存在問(wèn)題，但其前景仍然廣闊。在MET陽(yáng)性病人中卡博替尼治療效果更佳，結(jié)合MET陽(yáng)性病人腫瘤更易產(chǎn)生耐藥性來(lái)看，卡博替尼有望成為解決腫瘤耐藥性的突破口。并且卡博替尼目前的治療用量及用藥模式還存在討論價(jià)值，聯(lián)合其它藥物或者階段性用藥的方式或許能夠降低用藥所帶來(lái)的副作用并且減少成本。 總之，雖然不良反應(yīng)和高昂費(fèi)用是卡博替尼目前亟待解決的難題，但卡博替尼對(duì)患者預(yù)后的改善和對(duì)耐藥性腫瘤的治療有不容忽視的重要作用，筆者相信卡博替尼將開(kāi)啟耐藥性腫瘤治療的新篇章。 參考文獻(xiàn) [1] Natsuizaka, M. et al. 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