免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一。由于卵巢位于盆腔較深部，缺乏早期篩查方法，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，具有病程復(fù)雜，易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期生存率低等特點(diǎn)。因此，卵巢癌成為了女性生殖道腫瘤診治中的“硬骨頭”。

 

手術(shù)和化療是卵巢癌的常規(guī)治療手段，其中約70%的患者經(jīng)化療后能夠?qū)崿F(xiàn)緩解，但大部分患者仍會(huì)對(duì)化療藥物耐藥，最終導(dǎo)致卵巢癌治療失敗，但目前尚無較好的方法可以解決耐藥問題。

 

不過近日，美國(guó)匹茲堡大學(xué)Ronald Buckanovich教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于癌癥領(lǐng)域著名期刊Clinical Cancer Research的最新研究[1]，為克服卵巢癌耐藥帶來了希望。該研究發(fā)現(xiàn)，化療可通過激活轉(zhuǎn)錄因子NFATC4，使靜止態(tài)卵巢癌細(xì)胞分泌大量卵泡抑制素（follistatin, FST），從而促進(jìn)周圍腫瘤細(xì)胞耐藥；而靶向FST在臨床前研究中逆轉(zhuǎn)了卵巢癌細(xì)胞的耐藥，并提高了卵巢癌小鼠模型的存活率和生存期。

 

文章首頁截圖

 

在腫瘤中，有部分暫停增殖、處于G0期的細(xì)胞，被稱為靜止態(tài)癌細(xì)胞。由于化療主要針對(duì)快速分裂的細(xì)胞，靜止態(tài)癌細(xì)胞由于分裂緩慢而對(duì)化療藥物耐受，既往研究已經(jīng)證明，靜止態(tài)癌細(xì)胞在多種癌癥的耐藥中扮演了重要角色[2]。

 

靜止態(tài)癌細(xì)胞在卵巢癌的化療耐藥中也起到重要作用[3]。Buckanovich教授團(tuán)隊(duì)在此前的工作中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子NFATC4在卵巢癌腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，化療可激活NFATC4入核促進(jìn)其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[4]，從而誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)并發(fā)生耐藥。但是，其中的具體機(jī)制尚不清楚。

 

因此，研究團(tuán)隊(duì)這次首先通過體外實(shí)驗(yàn)，鑒定出受NFATC4調(diào)控的141個(gè)靶基因，其中RCAN1, CNN1, COL3A1, FST和ANO1的mRNA表達(dá)量上調(diào)最為明顯?？紤]到FST在卵巢的發(fā)育和功能中具有重要作用[5]，并且臨床發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清中的FST也出現(xiàn)升高[6]，研究團(tuán)隊(duì)決定探索NFATC4下游靶點(diǎn)FST的作用。

 

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NFATC4確實(shí)能調(diào)控FST蛋白表達(dá)，且對(duì)高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者腫瘤組織中，不同分裂速度的癌細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)靜止態(tài)癌細(xì)胞中FST表達(dá)量顯著增高（P<0.01），可達(dá)到快速分裂細(xì)胞的23倍，由此可見，NFATC4對(duì)FST的調(diào)控作用主要發(fā)生于靜止態(tài)腫瘤細(xì)胞中。

 

用化療藥物順鉑或紫杉醇處理不同卵巢癌細(xì)胞系，可導(dǎo)致FST的mRNA表達(dá)量增加10-72倍，導(dǎo)致FST的蛋白表達(dá)量增加4-50倍，且靜止態(tài)癌細(xì)胞是FST增加的主要來源，這部分細(xì)胞的FST分泌量大約是正常分裂癌細(xì)胞的3倍。

 

不同化療藥物（紫杉醇，Taxol；順鉑，Ciplatin）處理后不同卵巢癌細(xì)胞系FST分泌量的變化情況

 

同時(shí)，在卵巢癌腫瘤模型小鼠上也觀察到化療促進(jìn)FST分泌的現(xiàn)象。那么這些大量分泌的FST，到底有什么用呢？

 

研究顯示，高濃度FST處理可導(dǎo)致體外培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞數(shù)量明顯減少（P<0.001）；進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ST對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響是由于抑制增殖，且僅對(duì)快速分裂的細(xì)胞增殖產(chǎn)生明顯作用，并不影響靜止態(tài)癌細(xì)胞。

 

不同濃度FST對(duì)不同卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響

 

前面提到過，許多化療藥物主要針對(duì)的是快速分裂的癌細(xì)胞，而一旦細(xì)胞增殖速度減慢，藥效肯定會(huì)大打折扣！

 

果然，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FST能促進(jìn)化療耐藥：與單獨(dú)使用紫杉醇相比，聯(lián)合FST處理時(shí)腫瘤細(xì)胞存活數(shù)量可提高1.5-2.5倍（P<0.05）。使用順鉑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)也得到相似結(jié)果，機(jī)制分析則顯示，F(xiàn)ST可通過ATF2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)化療耐藥。

 

值得一提的是，研究者們還通過細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，靜止態(tài)癌細(xì)胞產(chǎn)生的FST可以旁分泌的方式，抑制其鄰近快速分裂癌細(xì)胞的增殖。打個(gè)比方來說，靜止態(tài)癌細(xì)胞就像花的花芯，而相鄰的細(xì)胞就像花瓣，當(dāng)化療藥物來襲時(shí)，靜止態(tài)癌細(xì)胞就分泌FST來保護(hù)整個(gè)“花朵”。

 

在此過程中，更多的腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，并進(jìn)一步影響其周圍更多的細(xì)胞，越來越多的耐藥細(xì)胞也就隨之產(chǎn)生，最終導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

 

FST可促進(jìn)化療藥物（紫杉醇，Taxol；順鉑，Cisplatin）發(fā)生耐藥

 

接下來，研究團(tuán)隊(duì)嘗試將FST作為治療靶點(diǎn)，使用FST中和抗體或CRISPR-Cas9敲除FST，均能顯著增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性（P<0.01）；而為進(jìn)一步評(píng)估敲除FST在體內(nèi)的作用，研究者建立了卵巢癌移植瘤小鼠模型，并用紫杉醇進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，相比野生型小鼠，注射FST-KO細(xì)胞的小鼠存活率顯著提高（P<0.0001），總生存期也明顯延長(zhǎng)。

 

在化療藥物治療同時(shí)FST敲除對(duì)移植瘤小鼠存活率和生存期的影響

 

最后，研究團(tuán)隊(duì)還比較了化療前后卵巢癌患者體內(nèi)FST的變化情況：與化療前相比，患者FST水平在化療后24小時(shí)后增加了1-3倍；而對(duì)數(shù)百名卵巢癌患者的TCGA數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，高水平FST與較低的生存率相關(guān)，表明FST也有望作為逆轉(zhuǎn)人卵巢癌耐藥的新靶點(diǎn)。

 

總的來說，這項(xiàng)研究報(bào)告了一種新的化療耐藥機(jī)制，即化療可促進(jìn)靜止態(tài)卵巢癌細(xì)胞表達(dá)大量FST，并以旁分泌的方式影響其鄰近腫瘤細(xì)胞的增殖和耐藥。通過敲除FST或使用FST中和抗體可提高腫瘤細(xì)胞或小鼠腫瘤模型對(duì)化療藥物的敏感性。

 

FST介導(dǎo)的卵巢癌化療耐藥模式圖

 

本次研究對(duì)卵巢癌的治療具有重要意義，化療目前仍是不可手術(shù)卵巢癌的有效治療手段，減少耐藥和復(fù)發(fā)將大大改善患者預(yù)后，而且FST是一種分泌性蛋白，因此是中和抗體的理想靶點(diǎn)，期待相關(guān)抗體藥物能早日被成功研發(fā)出來。

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。