免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

m6A是目前已知的真核細(xì)胞mRNA上最為常見的一類化學(xué)修飾，它的建立、讀取和擦除分別受到相應(yīng)甲基化酶（writer）、結(jié)合蛋白（reader）以及去甲基化酶（eraser）的動(dòng)態(tài)可逆調(diào)控。

研究表明，m6A能夠通過調(diào)節(jié)mRNA的剪接、出核、穩(wěn)定性以及翻譯等生命周期活動(dòng)，參與調(diào)控機(jī)體的諸多生理或病理進(jìn)程，包括胚胎發(fā)育、腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生等。然而，在生理性衰老過程中，m6A對(duì)于器官穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)控作用以及關(guān)鍵分子機(jī)制均有待闡明。

2023年4月6日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所慈維敏研究組以及張維綺研究組，在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：m6A epitranscriptomic regulation of tissue homeostasis during primate aging 的研究論文。

該研究利用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（食蟹猴）生理性衰老的多器官研究模型，同時(shí)結(jié)合基于基因編輯和人類干細(xì)胞定向分化的研究體系，通過系統(tǒng)繪制器官和細(xì)胞衰老過程中RNA m6A修飾的動(dòng)態(tài)圖譜，解析了RNA甲基化修飾及相關(guān)基因表達(dá)穩(wěn)態(tài)的變化規(guī)律，并深入闡釋了METTL3–m6A–NPNT通路調(diào)控骨骼肌衰老的新型機(jī)制。

在這項(xiàng)工作中，研究人員通過對(duì)年輕和年老食蟹猴的肝臟、骨骼肌和心臟進(jìn)行系統(tǒng)的組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，脂肪蓄積增加、炎癥因子上調(diào)以及核纖層蛋白Lamin B1下調(diào)是三種組織衰老的共性特征；此外還發(fā)現(xiàn)骨骼肌中的凋亡細(xì)胞增加、肌纖維萎縮、以及心臟中的心肌纖維肥大等組織特異的衰老相關(guān)退行性變化。

隨后，通過聯(lián)合分析三種組織的m6A表觀修飾圖譜及相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組圖譜，研究人員揭示了m6A修飾和基因表達(dá)穩(wěn)態(tài)之間的相關(guān)性以及不同組織共性和特性的衰老調(diào)控規(guī)律。相較于肝臟和心臟，研究人員在骨骼肌中特異性地檢測(cè)到了整體m6A修飾的減少以及核心甲基化酶METTL3表達(dá)水平的降低。

進(jìn)而通過CRIPSR/Cas9技術(shù)，研究人員建立了由人類胚胎干細(xì)胞衍生的METTL3敲除的肌管細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)METTL3的缺失導(dǎo)致肌管細(xì)胞發(fā)生萎縮、凋亡以及加速衰老等退行性變化，與衰老骨骼肌的表型一致。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了NPNT作為METTL3的下游效應(yīng)因子發(fā)揮維持骨骼肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用，而慢病毒載體介導(dǎo)的METTL3或NPNT回補(bǔ)表達(dá)均能一定程度上延緩人類肌管細(xì)胞的衰老。最后，通過METTL3酶活抑制劑處理以及METTL3酶活突變體過表達(dá)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)了METTL3通過m6A催化活性依賴的方式促進(jìn)NPNT的表達(dá)以及維持肌管細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，并且發(fā)現(xiàn)m6A結(jié)合蛋白IGF2BP1可以結(jié)合并穩(wěn)定受到m6A修飾的NPNT mRNA。

圖：METTL3-m6A-NPNT通路調(diào)控靈長(zhǎng)類骨骼肌衰老

綜上所述，該研究系統(tǒng)揭示了三種重要的靈長(zhǎng)類器官/組織在生理性衰老過程中的動(dòng)態(tài)m6A修飾變化及其與基因表達(dá)穩(wěn)態(tài)的關(guān)系，并且深入闡明了METTL3–m6A–NPNT通路維持人類骨骼肌穩(wěn)態(tài)的作用和機(jī)制。研究深化了人們對(duì)RNA m6A修飾參與維持人類器官功能穩(wěn)態(tài)的認(rèn)識(shí)以及對(duì)衰老的表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)理的理解，為研究骨骼肌衰老提供了一個(gè)有效整合靈長(zhǎng)類器官模型和人類干細(xì)胞衍生物體系的系統(tǒng)性平臺(tái)，同時(shí)也為延緩骨骼肌衰老或防治與年齡相關(guān)的骨骼肌退行疾病（如肌少癥）提供了潛在的分子靶標(biāo)和干預(yù)策略。

該工作由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）、中國(guó)科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所慈維敏研究員和張維綺研究員、以及中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所特別研究助理武澤明、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所博士研究生路明明、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所碩士研究生劉迪、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所史悅副研究員、任捷研究員以及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員為論文并列第一作者。該研究同時(shí)得到了中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所楊運(yùn)桂研究員、肖景發(fā)研究員以及中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所魏妥研究員的合作與支持。

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。