來源：生物世界 2023-06-05 10:21
該研究揭示了甲硫氨酸-SUV39H1-UHRF1信號軸通過甲基化修飾調(diào)控cGAS的染色質(zhì)栓系和活性，而且這種調(diào)控方式是可逆的，甲硫氨酸限制能夠解除cGAS的染色質(zhì)栓系并恢復(fù)其活性。這一提出了靶向cG
細胞質(zhì)DNA是一種危險信號，能夠被cGAS感知，產(chǎn)生第二信使cGAMP，從而激活STING-TBK1-IRF3-IFN通路。cGAS-STING通路在先天免疫應(yīng)答和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。通過放療或化療等方法激活cGAS-STING通路，已成為與免疫檢查點抑制劑（ICI）和其他免疫腫瘤藥物聯(lián)合使用的一種有希望的策略。
cGAS最初被發(fā)現(xiàn)定位于細胞質(zhì)中，在那里它直接與細胞質(zhì)雙鏈DNA（dsDNA）結(jié)合，與DNA的結(jié)合促進cGAS液相分離和寡聚化，在此過程中cGAS被激活并產(chǎn)生cGAMP。大多數(shù)內(nèi)源性cGAS也會在細胞核中富集，其活性受到染色質(zhì)栓系（chromatin tethering）和細胞周期依賴性磷酸化的抑制。核小體通過將cGAS栓系在組蛋白的acidic patch上并阻斷其與染色質(zhì)DNA的結(jié)合來抑制cGAS的活性。然而，cGAS是否以及如何從染色質(zhì)中解除束縛和重新激活仍不清楚。
2023年6月1日，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院/癌癥中心和同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院方蘭/王平團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity 的研究論文。
該研究證明甲硫氨酸飲食限制可通過降低cGAS甲基化，促進cGAS從染色質(zhì)栓系中解離并恢復(fù)其活性，增強放療和免疫檢查點抑制的療效。該研究揭示了激活cGAS的新機制，提出了靶向cGAS甲基化來治療癌癥的新策略。
營養(yǎng)膳食調(diào)節(jié)，特別是氨基酸限制，已經(jīng)成為一種重新編程腫瘤微環(huán)境的方法，并有望用于癌癥治療。癌細胞有很高的代謝需求，并與免疫細胞競爭氨基酸資源。腫瘤的內(nèi)在機制和腫瘤微環(huán)境中的代謝調(diào)節(jié)也可能導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸或免疫應(yīng)答降低。
但目前尚不清楚氨基酸代謝是否對腫瘤固有的cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有所影響，以及是否可以與放療（IR）和免疫檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合治療癌癥。
cGAS是細胞質(zhì)DNA的主要傳感器，激活I(lǐng)型干擾素（IFN-1）信號，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。但目前尚不清楚cGAS介導(dǎo)的抗腫瘤活性是否受營養(yǎng)狀況的影響。
在這項最新研究中，研究團隊研究報告了甲硫氨酸抑制會通過阻斷cGAS的甲基化來增強其活性，而這種甲基化是由甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1介導(dǎo)的。
具體來說，腫瘤細胞通過攝取甲硫氨酸促進甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1介導(dǎo)的cGAS甲基化修飾，cGAS的甲基化會促進其染色質(zhì)栓系并抑制其活性。而抑制甲硫氨酸攝取或抑制SUV39H1，則會降低cGAS的甲基化修飾，促進其脫離染色質(zhì)束縛，進入細胞質(zhì)，增強抗腫瘤免疫。研究團隊進一步證明了這種甲基化修飾以UHRF1依賴的方式促進cGAS的染色質(zhì)栓系，阻斷cGAS甲基化可增強cGAS介導(dǎo)的抗腫瘤免疫并抑制結(jié)直腸腫瘤發(fā)生。
此外，在臨床上，人類癌癥中的cGAS甲基化也與不良預(yù)后相關(guān)。
該研究揭示了甲硫氨酸-SUV39H1-UHRF1信號軸通過甲基化修飾調(diào)控cGAS的染色質(zhì)栓系和活性，而且這種調(diào)控方式是可逆的，甲硫氨酸限制能夠解除cGAS的染色質(zhì)栓系并恢復(fù)其活性。這一提出了靶向cGAS甲基化治療癌癥的潛在策略。
同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院/癌癥中心王平教授和同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院方蘭教授為論文共同通訊作者。同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生郝運，博士研究生余海紅和碩士研究生谷雪妹為論文共同第一作者。
