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慢性腎臟病(CKD)是繼發(fā)于腎功能或伴發(fā)結(jié)構(gòu)損害的臨床綜合征。慢性腎臟病的主要病因包括糖尿病、高血壓、腎小球腎炎、腎盂腎炎、自身免疫性疾病、多囊腎病、Alport綜合征、先天性畸形、長(zhǎng)期急性腎病和長(zhǎng)期使用抗炎藥物。

CKD困擾著全球約10%-13%的人口。大多數(shù)CKD患者在疾病的早期沒有癥狀，但隨著疾病的發(fā)展，相當(dāng)一部分患者最終會(huì)發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，這是一種需要終生透析或腎移植的疾病。眾多流行病學(xué)研究表明，終末期腎病的患病率在全球范圍內(nèi)不斷上升，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家。

高昂的治療費(fèi)用和日益增長(zhǎng)的流行率使慢性腎臟病成為一個(gè)重大的國(guó)際公共衛(wèi)生問題，給受影響的個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01113-7

近日，來自大連醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贏cta Pharmacologica Sinica雜志上發(fā)表了題為“Pregnane X receptor activation alleviates renal fibrosis in mice via interacting with p53 and inhibiting the Wnt7a/β-catenin signaling”的文章，該研究揭示了PXR的激活通過與P53相互作用并抑制WNT7a/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路來減輕小鼠的腎臟纖維化。

腎臟纖維化是各種病因慢性腎臟病的共同病理特征，嚴(yán)重影響腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。孕烷X受體(PXR)是核受體超家族中的一員，在哺乳動(dòng)物異生和內(nèi)生代謝相關(guān)基因的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。以往的研究表明，PXR在腎臟中表達(dá)，對(duì)急性腎損傷(AKI)具有保護(hù)作用。

在本研究中，研究者研究了PXR在CKD中的作用。分別用孕烯醇酮-16α-Carnile(50 mg/kg，每周2次，共4周)或利福平建立野生型和人源化CKD(AD)模型。研究者發(fā)現(xiàn)，分別激活小鼠和人PXR的PCN和RIF都能改善這兩種類型的AD小鼠的腎功能，并減輕腎纖維化。此外，PCN治療還可減輕單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)小鼠的腎臟纖維化。相反，PXR基因缺失加劇了腺嘌呤和UUO誘導(dǎo)的CKD小鼠的腎功能障礙和纖維化。

研究者發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠腎小管上皮細(xì)胞和AD小鼠腎小管上皮細(xì)胞的促纖維化基因WNT7a和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-連環(huán)素的表達(dá)均有抑制作用。研究者證明PXR與P53在腎小管上皮細(xì)胞核內(nèi)共定位并相互作用。

P53過表達(dá)增加了WNT7a、β-連環(huán)蛋白及其下游基因FN的表達(dá)。研究者進(jìn)一步揭示了P53與WNT7a基因啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)了WNT7a基因的轉(zhuǎn)錄和β-連環(huán)蛋白的激活，導(dǎo)致下游促纖維化基因的表達(dá)增加，而PXR對(duì)此有抑制作用。

PXR通過與P53相互作用減輕腎臟纖維化的機(jī)制

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01113-7

綜上所述，本研究報(bào)告了在野生型PXR基因敲除小鼠和PXR人源化小鼠產(chǎn)生的兩種纖維化小鼠模型中，PXR激活改善腎功能和減輕腎纖維化的證據(jù)。PXR的全球缺失顯著加重了腺嘌呤飲食喂養(yǎng)或輸尿管梗阻后的腎纖維化。PXR的腎臟保護(hù)作用與顯著降低Smad3和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)和活性有關(guān)。

其機(jī)制可能與PXR和P53之間的蛋白質(zhì)相互作用有關(guān)，PXR和P53之間的相互作用抑制了P53誘導(dǎo)的WNT7a基因轉(zhuǎn)錄和Smad3誘導(dǎo)的促纖維化基因的表達(dá)。因此，PXR在腎纖維化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，靶向PXR-P53相互作用的藥物治療CKD是一種有吸引力的治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Wen-hua Ming et al. Pregnane X receptor activation alleviates renal fibrosis in mice via interacting with p53 and inhibiting the Wnt7a/β-catenin signaling. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jun 21. doi: 10.1038/s41401-023-01113-7.

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