現(xiàn)實(shí)生活中，人們時(shí)常需要將前后間隔發(fā)生的事件進(jìn)行關(guān)聯(lián)，形成聯(lián)合型情景記憶。記憶形成后，人們可以根據(jù)先前信息去預(yù)測(cè)后續(xù)事件發(fā)生，從而及時(shí)做出行為反應(yīng)。在神經(jīng)科學(xué)研究中，研究常用痕跡型條件恐懼行為范式（Trace fear conditioning，TFC）來(lái)探究這種不連續(xù)事件關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的神經(jīng)機(jī)制。TFC不同于經(jīng)典的巴甫洛夫延遲型條件恐懼行為范式（Delay fear conditioning，DFC）。在DFC中，條件性刺激CS（如聲音）和非條件性反射刺激US（如疼痛電擊）之間沒(méi)有時(shí)間間隔。而在TFC恐懼行為范式中，CS與US之間存在一段幾秒到幾十秒的時(shí)間間隔。這段時(shí)間間隔被稱為痕跡（trace）。痕跡越長(zhǎng)，關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的難度越大。TFC與DFC相比，需要涉及更多的高級(jí)認(rèn)知功能如工作記憶和時(shí)間表征等，故它的神經(jīng)機(jī)制更加復(fù)雜?；赥FC邏輯的行為范式常用于神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知測(cè)試以及情緒異常的精神疾病研究，因而探索其背后的神經(jīng)機(jī)制對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的理解和應(yīng)用具有重要的參考作用。?
徐春研究組利用神經(jīng)環(huán)路示蹤和光遺傳行為學(xué)等方法，發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)抑制CA1投射到Sub的神經(jīng)末梢可以阻礙CS與US的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)（圖1A-B），確定了CA1到下托Sub的神經(jīng)環(huán)路對(duì)TFC成功學(xué)習(xí)有至關(guān)重要作用。該團(tuán)隊(duì)運(yùn)用自由移動(dòng)頭戴式鈣成像（miniscope Ca2+?imaging）技術(shù)，分別在CA1和Sub腦區(qū)全程記錄了興奮性神經(jīng)元在TFC行為訓(xùn)練當(dāng)中的神經(jīng)活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，CA1和Sub的神經(jīng)元在CS結(jié)束后均有延續(xù)性的神經(jīng)活動(dòng)，這可能是海馬腦區(qū)維持短時(shí)記憶信息的基本表現(xiàn)特征（圖1C-D）。CA1和Sub神經(jīng)元展現(xiàn)出如下幾方面的神經(jīng)可塑性：（1）CA1和Sub腦區(qū)中對(duì)CS和trace有明顯反應(yīng)的神經(jīng)元數(shù)量隨著學(xué)習(xí)進(jìn)行而增加。其中，CA1神經(jīng)元的活躍比例還與恐懼記憶形成的強(qiáng)度呈現(xiàn)正相關(guān)性（圖1E-F）。（2）CA1的神經(jīng)元在trace階段的群體活動(dòng)特征逐步變得與CS階段的群體活動(dòng)特征相似（圖1G），表明trace階段的CS信息維持得到了提高。（3）隨著TFC學(xué)習(xí)的進(jìn)行，CA1和Sub神經(jīng)元在trace階段的最高活動(dòng)時(shí)間點(diǎn)逐漸向后延遲，向US發(fā)生時(shí)間點(diǎn)靠近。這將有助于CS信息與US形成關(guān)聯(lián)記憶（圖1H）。?
非條件刺激US是學(xué)習(xí)過(guò)程中形成關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的強(qiáng)化因子。研究發(fā)現(xiàn)，CA1腦區(qū)的US反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量隨著學(xué)習(xí)逐步增加，并與恐懼記憶形成的強(qiáng)弱相關(guān)。而這一現(xiàn)象在Sub腦區(qū)的US反應(yīng)細(xì)胞中不存在，說(shuō)明CA1細(xì)胞參與了US信息的編碼和記憶儲(chǔ)存。究其原因，CA1腦區(qū)中對(duì)US刺激表現(xiàn)出穩(wěn)定反應(yīng)的神經(jīng)元多于Sub，這可能是CA1深度參與US相關(guān)的恐懼記憶的深層原因。
研究表明，CA1-Sub環(huán)路對(duì)不連續(xù)事件的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)具有重要作用。CA1和Sub神經(jīng)元在外界刺激信息結(jié)束后均具有一定的信息維持能力。這種信息維持能力在學(xué)習(xí)過(guò)程中可被逐步加強(qiáng)、持續(xù)更久。與Sub神經(jīng)元相比，CA1神經(jīng)元對(duì)恐懼記憶的儲(chǔ)存起到更大的貢獻(xiàn)作用。這揭示了海馬腦區(qū)在不連續(xù)事件關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)中的重要作用和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，豐富了學(xué)習(xí)與記憶研究的生物學(xué)基礎(chǔ)理論。?
研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院、上海市和臨港實(shí)驗(yàn)室的支持。?
圖1.?CA1-Sub環(huán)路參與痕跡型恐懼關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)。（A-B）光遺傳學(xué)抑制CA1-Sub環(huán)路阻礙CS與US的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)。（C-D）利用頭戴式鈣成像顯微鏡，在自由移動(dòng)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元在CS和trace階段均展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)活動(dòng)。（E-F）CA1腦區(qū)中對(duì)CS和Trace都有反應(yīng)的神經(jīng)元在學(xué)習(xí)過(guò)程中比例增加，并與形成的記憶強(qiáng)度成正相關(guān)。（G）CA1神經(jīng)元在trace階段的神經(jīng)活動(dòng)與CS階段神經(jīng)元活動(dòng)在編碼空間上的距離隨著學(xué)習(xí)變得相近。（H）神經(jīng)元在trace階段的最高活動(dòng)時(shí)間點(diǎn)隨著學(xué)習(xí)逐步后移。
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