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Cell子刊:賈偉/鄭曉皎/賈偉平團(tuán)隊(duì)揭示豬去氧膽酸通過調(diào)控腸肝軸治療非酒精性脂肪性肝病的機(jī)制

來源:生物世界 2023-08-18 10:42

綜上所述,該研究闡明了豬去氧膽酸(HDCA)通過腸(腸道菌群與腸道FXR信號(hào)通路)-肝臟(CYP7B1、PPARα)軸緩解肝臟脂質(zhì)堆積,改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的分子機(jī)制

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院賈偉、鄭曉皎、賈偉平教授團(tuán)隊(duì)在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為:Hyodeoxyholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis 的研究論文。

該研究揭示了豬去氧膽酸通過腸肝軸治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新機(jī)制,也為其提供了潛在的靶點(diǎn)與干預(yù)手段。

研究人員對(duì)非酒精性脂肪性肝病臨床隊(duì)列以及飲食誘導(dǎo)小鼠模型的血清/肝臟樣本進(jìn)行膽汁酸靶向代謝組學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)豬去氧膽酸(hyodeoxycholic acid,HDCA)隨著疾病的進(jìn)展逐漸降低,且與代謝性指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步,研究人員用HDCA干預(yù)多種非酒精性脂肪性肝病模型小鼠(飲食誘導(dǎo)、基因敲除),發(fā)現(xiàn)肝臟脂質(zhì)堆積、炎癥、纖維化均得到顯著的緩解。

為了探究HDCA緩解肝臟脂質(zhì)代謝的分子機(jī)制,利用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析方法,研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟膽汁酸替代合成途徑合成酶-CYP7B1顯著上調(diào),而經(jīng)典途徑合成酶-CYP7A1顯著下調(diào)。膽汁酸替代合成途徑已被證明在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。進(jìn)一步,對(duì)小鼠模型的肝臟CYP7B1進(jìn)行干預(yù),證明CYP7B1是HDCA發(fā)揮作用的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

 

那么HDCA是如何影響這兩個(gè)酶的表達(dá)?首先,基于前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果,研究人員先發(fā)現(xiàn)了HDCA可以顯著抑制腸道FXR信號(hào)通路。有趣的是,單純抑制腸道FXR信號(hào)通路,并不能復(fù)現(xiàn)肝臟CYP7A1顯著下調(diào)的結(jié)果,因此研究人員猜測(cè)可能存在其他因素在發(fā)揮作用。利用宏基因組測(cè)序分析、糞菌移植等方法,研究人員發(fā)現(xiàn)了一種益生菌——狄氏副擬桿菌(Parabacteroides distasonis)在HDCA干預(yù)后豐度顯著增高,體外實(shí)驗(yàn)證明HDCA可以直接促進(jìn)狄氏副擬桿菌的生長(zhǎng)。

狄氏副擬桿菌是如何介導(dǎo)調(diào)控肝臟膽汁酸合成酶?基于肝臟轉(zhuǎn)錄學(xué)測(cè)序結(jié)果,研究人員發(fā)現(xiàn)PPAR信號(hào)通路在HDCA干預(yù)后顯著上調(diào),結(jié)合代謝組學(xué)檢測(cè),最終研究人員確定一種長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸——γ亞麻酸,在HDCA干預(yù)后顯著增加。進(jìn)一步,研究人員通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)確定了γ亞麻酸通過激活PPARα下調(diào)CYP7A1的表達(dá)。

綜上所述,該研究闡明了豬去氧膽酸(HDCA)通過腸(腸道菌群與腸道FXR信號(hào)通路)-肝臟(CYP7B1、PPARα)軸緩解肝臟脂質(zhì)堆積,改善非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)的分子機(jī)制,為代謝性疾病中多器官對(duì)話的機(jī)制性研究提供了新的理論依據(jù),同時(shí)為非酒精性脂肪性肝病的防治提供了新的干預(yù)策略。

 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院賈偉教授、鄭曉皎教授、賈偉平院士為改論文共同通訊作者,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生況俊良為論文第一作者。


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