我們都知道，睡眠質(zhì)量與阿爾茨海默?。ˋD）密切相關(guān)，高達(dá)80%的AD患者存在晝夜節(jié)律紊亂問題。
在四年前，波士頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，高質(zhì)量睡眠的腦電波節(jié)律有助于腦脊液進(jìn)入大腦，并“清洗”大腦中的有害代謝物[1]。
前不久，來自圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員，首次基于人體血液和腦脊液樣本證實：睡眠不足可能削弱了腦脊液將有害蛋白排進(jìn)血液的能力，最終導(dǎo)致腦脊液中有毒蛋白增加[2]。
如果將兩個研究連在一起，就會發(fā)現(xiàn)，睡眠問題不僅會導(dǎo)致大腦中的有害物質(zhì)不能進(jìn)入腦脊液，還會導(dǎo)致腦脊液中的有毒物質(zhì)無法排入血液。
好消息來了。
近日，由加州大學(xué)圣地亞哥分校Paula Desplats領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，在著名期刊《細(xì)胞·代謝》上發(fā)表重磅研究成果。他們首次發(fā)現(xiàn)，不限制熱量的限時進(jìn)食（TRF）不僅恢復(fù)了AD模式小鼠的晝夜節(jié)律和睡眠時長，還減輕了小鼠的AD病理負(fù)擔(dān)，甚至改善了模式小鼠的記憶力[3]。
論文首頁截圖
近年來，限時進(jìn)食的人體研究非常火熱，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，限時進(jìn)食可以改變?nèi)梭w皮質(zhì)醇的晝夜模式，以及血液中晝夜節(jié)律時鐘基因和自噬標(biāo)志物的表達(dá)[4]。
還有研究在亨廷頓病模式小鼠身上發(fā)現(xiàn)，限時進(jìn)食（6小時進(jìn)食，18小時禁食）可以改善亨廷頓病小鼠的睡眠/覺醒周期、運動表現(xiàn)和炎癥[5,6]。因此，Desplats團(tuán)隊想知道限時進(jìn)食對AD是不是也有好處。
他們使用的小鼠模型是在6月齡左右開始出現(xiàn)進(jìn)行性β淀粉樣蛋白病理變化的APP23轉(zhuǎn)基因小鼠（TG），對照組是非轉(zhuǎn)基因的野生型小鼠（NTG）。
他們注意到，在小鼠11個月大的時候，與野生型小鼠相比，AD模式小鼠就會出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，失眠，平均總睡眠時間減少。海馬體轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果表明，AD模式小鼠的AD病理學(xué)和海馬神經(jīng)炎癥相關(guān)的許多基因的日間表達(dá)模式的嚴(yán)重失調(diào)。
為了了解限時進(jìn)食是否可以恢復(fù)小鼠的晝夜節(jié)律，并改善小鼠海馬的轉(zhuǎn)錄組節(jié)律。他們將小鼠分為兩組，一組小鼠在活動期內(nèi)6小時進(jìn)食，剩余18個小時禁食；另一組自由進(jìn)食，作為對照；研究持續(xù)3個月。初步看來，各組小鼠的食物攝入量和體重沒有差異，說明限時進(jìn)食沒有降低小鼠攝入的熱量，排除了熱量的影響。
研究流程圖
從研究結(jié)果來看，無論是雄性AD小鼠，還是雌性AD小鼠，與自由進(jìn)食組相比，限時進(jìn)食組小鼠的入睡階段都改善了。不過在總睡眠時長上，雌性AD小鼠恢復(fù)到野生小鼠的水平；但是雄性AD小鼠卻沒啥變化。
值得一提的是，限時進(jìn)食逆轉(zhuǎn)了雌性和雄性AD小鼠的特定行為異常，它們不再表現(xiàn)出活動期過度活躍，活動模式變得與野生型小鼠無異。
Desplats認(rèn)為，限時進(jìn)食改善了AD小鼠的睡眠，并使它們的活動節(jié)律恢復(fù)正常。
接下來的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，限時進(jìn)食使AD小鼠海馬中與AD、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)處理和自噬相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄模式正常化。
更重要的是，限時進(jìn)食減輕了AD小鼠的病理負(fù)擔(dān)：Aβ斑塊大小減小，數(shù)量也減少了。值得注意的是，限時進(jìn)食不僅限制了新斑塊形成的速度，還會誘導(dǎo)已經(jīng)存在斑塊的消除。
與自由進(jìn)食（ALF）相比，限時進(jìn)食可以降低AD病理負(fù)擔(dān)
最讓人激動的還是，限時進(jìn)食改善了AD模式小鼠（APP-KI）的認(rèn)知能力，使其認(rèn)知能力恢復(fù)到接近野生小鼠的水平。這意味著，限時進(jìn)食具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。
總的來說，Desplats團(tuán)隊的這一研究成果首次表明，通過限時進(jìn)食調(diào)節(jié)AD模式小鼠的晝夜節(jié)律，可以改變誘發(fā)AD的關(guān)鍵通路，進(jìn)而改善模式動物的認(rèn)知。
這一發(fā)現(xiàn)對AD患者而言，無疑是個好消息。如果后續(xù)的臨床研究能復(fù)現(xiàn)這個研究的結(jié)果，那么未來就可以在AD高危人群出現(xiàn)睡眠問題時實施飲食干預(yù)，防治疾病的進(jìn)展。
非常期待相關(guān)的臨床研究。
參考文獻(xiàn)：
[1].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366(6465):628-631. doi:10.1126/science.aax5440
[2].Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer's disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023;19(7):3055-3064. doi:10.1002/alz.12930
[3].Whittaker DS, Akhmetova L, Carlin D, et al. Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00273-5. doi:10.1016/j.cmet.2023.07.014
[4].Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. Published 2019 May 30. doi:10.3390/nu11061234
[5].Wang HB, Loh DH, Whittaker DS, et al. Time-Restricted Feeding Improves Circadian Dysfunction as well as Motor Symptoms in the Q175 Mouse Model of Huntington's Disease. eNeuro. 2018;5(1):ENEURO.0431-17.2017. doi:10.1523/ENEURO.0431-17.2017
[6].Whittaker DS, Loh DH, Wang HB, et al. Circadian-based Treatment Strategy Effective in the BACHD Mouse Model of Huntington's Disease. J Biol Rhythms. 2018;33(5):535-554. doi:10.1177/074873041879040
