來源：生物谷原創(chuàng) 2023-09-30 11:23
顱縫早閉（craniosynostosis）是嬰兒顱骨頂部過早融合的現(xiàn)象。在一項新的臨床前研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)顱縫早閉的致病原因是一種以前未知的骨形成干細胞異常過剩
顱縫早閉（craniosynostosis）是嬰兒顱骨頂部過早融合的現(xiàn)象。在一項新的臨床前研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)顱縫早閉的致病原因是一種以前未知的骨形成干細胞異常過剩。相關研究結果于2023年9月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization”。
顱縫早閉是由幾種可能的基因突變之一引起的，嬰兒發(fā)病率大約1/2500。顱縫早閉會限制大腦的生長，如果不通過手術矯正，會導致大腦發(fā)育異常。在復雜的病例中，需要進行多次手術。
在這項新的研究中，這些作者詳細研究了攜帶人類顱縫早閉中最常見突變之一的小鼠顱骨中發(fā)生的情況。他們發(fā)現(xiàn)這種突變通過誘導一種骨形成干細胞---DDR2+干細胞---的異常增殖，促使顱骨過早融合。
論文共同通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學院病理學與實驗室醫(yī)學副教授Matthew B. Greenblatt博士說，“我們如今可以開始考慮治療顱縫早閉，不僅要通過手術，還要通過阻斷這種異常干細胞活動?！绷硪幻撐墓餐ㄓ嵶髡邽镚reenblatt實驗室助理研究員Shawon Debnath博士。
在2018年發(fā)表于Nature期刊上的一項研究中，Debnath博士和Greenblatt博士及其同事們描述了一種他們稱為CTSK+干細胞的骨形成干細胞的發(fā)現(xiàn)（Nature, 2018, doi:10.1038/s41586-018-0554-8）。由于這種細胞存在于小鼠的顱骨頂部，即顱蓋，他們猜測它在導致顱縫早閉中發(fā)揮作用。
在這項新的研究中，他們通過工程化小鼠研究了這種可能性，在這種小鼠中，CTSK+干細胞缺乏一個基因，而這個基因的功能缺失會導致顱縫早閉。他們預計，這個基因缺失會以某種方式誘導這些顱蓋干細胞過度造骨。這種新骨將融合顱骨中稱為顱縫的柔性纖維材料，而顱縫通常允許顱骨在嬰兒時期擴張。
Debnath博士說，“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，CTSK+干細胞的突變并沒有像我們預期的那樣，導致這些干細胞被激活從而融合顱骨中的骨板，相反，CTSK+干細胞中的突變導致顱縫處的干細胞耗竭---耗竭越多，顱縫融合得越徹底?！?/p>
這一意想不到的發(fā)現(xiàn)使得這些作者假設，另一種骨形成干細胞正在推動異常的顱縫融合。經過進一步的實驗，以及對融合顱縫處存在的細胞的詳細分析，他們確定了罪魁禍首：DDR2+干細胞，它們的子細胞制造骨骼的過程與CTSK+干細胞不同。
圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06526-2。
這些作者發(fā)現(xiàn)CTSK+干細胞通常會抑制DDR2+干細胞的生成。但是導致顱縫早閉的基因突變導致CTSK+干細胞死亡，使DDR2+干細胞異常增殖。
這些作者在顱縫早閉手術的顱骨樣本中發(fā)現(xiàn)了人類版本的DDR2+干細胞和CTSK+干細胞---強調了他們在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)可能具有臨床意義。
這些研究結果表明，通過模擬CTSK+干細胞通常用來阻止DDR2+干細胞擴增的方法，可以抑制顱縫早閉相關基因突變嬰兒顱骨中不適當?shù)腄DR2+干細胞增殖。這些作者發(fā)現(xiàn)，CTSK+干細胞通過分泌一種名為IGF-1的生長因子蛋白，以及其他可能的調節(jié)蛋白來實現(xiàn)這種抑制。
論文第一作者、Greenblatt實驗室博士后研究員Seoyeon Bok博士說，“我們觀察到，通過在顱蓋上注射IGF-1，可以部分防止顱蓋融合。”
Greenblatt博士說，“我可以想象，抑制DDR2+干細胞的藥物治療與手術治療同時使用，基本上可以限制所需的手術次數(shù)或提高療效?！?/p>
除了以治療為導向的研究外，他和他的同事們如今正在尋找顱骨中的其他骨形成干細胞群體。Greenblatt博士說，“這項研究在顱骨中發(fā)現(xiàn)的復雜性遠遠超出我們的想象。我們猜測這種復雜性并不止于這兩種干細胞類型。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Seoyeon Bok et al. A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06526-2.
2. Newly Discovered Bone Stem Cell Causes Premature Skull Fusion
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/09/newly-discovered-bone-stem-cell-causes-premature-skull-fusion
