2021年08月17日訊 /
生物谷BIOON/ --諾華（Novartis）近日公布了評(píng)估
新一代眼科藥物Beovu（brolucizumab，6mg）與Eylea（aflibercept，阿柏西普，2mg）治療
糖尿病性黃斑水腫（DME）2項(xiàng)3期
臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果。關(guān)鍵3期KITE試驗(yàn)的第2年評(píng)估了Beovu長(zhǎng)達(dá)16周給藥間隔，一年KINGFISHER研究評(píng)估了Beovu每4周給藥一次。
這2項(xiàng)試驗(yàn)都證實(shí)了Beovu總體耐受性良好的安全性。目前，Beovu已被批準(zhǔn)治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD），批準(zhǔn)劑量為6mg。基于來(lái)自KESTREL和KITE關(guān)鍵試驗(yàn)的結(jié)果，
諾華已向美國(guó)
FDA和歐盟EMA提交了Beovu治療DME的新適應(yīng)癥申請(qǐng)，該公司計(jì)劃在適當(dāng)時(shí)候向其他市場(chǎng)提交申請(qǐng)。
來(lái)自KITE試驗(yàn)第二年（第100周）的結(jié)果表明，在加載期（loading phase）后成功完成最初12周周期的大多數(shù)患者在研究結(jié)束前均保持12周或16周的給藥間隔。如前所述，KITE在第一年（第52周）達(dá)到了最佳矯正視力（BCVA）從基線的變化非劣效于Eylea的主要終點(diǎn)。在第一年，Beovu在視網(wǎng)膜中央子區(qū)厚度（CSFT）和存在視網(wǎng)膜內(nèi)液和/或視網(wǎng)膜下液（IRF/SRF）的研究眼數(shù)（這是與視網(wǎng)膜積液相關(guān)的次要終點(diǎn)）方面顯示出比Eylea更大的降低。第二年的結(jié)果與第一年的結(jié)果一致，包括BCVA的維持、CSFT的更大減少以及使用Beovu和Eylea治療存在IRF/SRF的眼數(shù)的減少。CSFT是視網(wǎng)膜內(nèi)液的關(guān)鍵指標(biāo)，液體是疾病活動(dòng)的關(guān)鍵標(biāo)志物。評(píng)估Beovu治療DME的另一個(gè)3期試驗(yàn)KESTREL的第二年結(jié)果將于今年第4季度公布。
瑞士Lindenhof醫(yī)院伯爾尼眼科診所主任Justus Garweg教授表示：“DME患者需要管理各種與
糖尿病相關(guān)的共病，往往難以堅(jiān)持繁重的治療計(jì)劃。KITE
臨床試驗(yàn)中觀察到的延長(zhǎng)給藥間隔和積液減少表明，Beovu有潛力在適當(dāng)?shù)幕颊咧幸悦?周一次的加載期以及每十二周或每十六周一次給藥間隔來(lái)治療疾病?！?/div>
另一項(xiàng)3期試驗(yàn)，KINGFISHER試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：在第一年（第52周）時(shí)，在BCVA從基線的變化方面，Beovu每四周給藥一次非劣效于Eylea。此外，Beovu在第一年的關(guān)鍵積液相關(guān)次要終點(diǎn)方面也顯示出優(yōu)于Eylea，包括減少CSFT和IRF/SRF眼數(shù)。
在KITE試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的(≥5%）總體不良事件為白內(nèi)障和干眼癥。KITE試驗(yàn)中，眼內(nèi)炎癥（IOI）發(fā)生率，Beovu組為2.2%，Eylea組為1.7%，兩組均未報(bào)告視網(wǎng)膜血管炎（RV）。Beovu組視網(wǎng)膜血管阻塞（RO）發(fā)生率為0.6%，Eylea組也為0.6%。在KITE試驗(yàn)中，大多數(shù)IOI事件是可控的，并且沒(méi)有任何臨床并發(fā)癥。沒(méi)有RO事件與炎癥或血管炎相關(guān)。
在KINGFISHER試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的(≥5%）總體不良事件為COVID-19和
高血壓。
IOI發(fā)生率，Beovu組為4.0%（包括0.9%RV）、Eylea組為2.9%（包括0.6%RV）。Beovu組和Eylea組RO發(fā)生率分別為0.3%和0.6%。大多數(shù)IOI事件是可控的，并且在沒(méi)有任何臨床并發(fā)癥的情況下得以解決。沒(méi)有RO事件與炎癥或血管炎相關(guān)。
KITE試驗(yàn)和KINGFISHER試驗(yàn)的更多細(xì)節(jié)將在即將召開的醫(yī)療
會(huì)議上公布。
諾華制藥公司眼科全球開發(fā)負(fù)責(zé)人Jill Hopkins表示：“KITE試驗(yàn)的2年結(jié)果再次證明，Beovu可能滿足延長(zhǎng)DME患者給藥間隔的重要需求，這些患者的醫(yī)療預(yù)約往往負(fù)擔(dān)過(guò)重。隨著KINGFISHER試驗(yàn)的頂線結(jié)果，KITE的發(fā)現(xiàn)增加了越來(lái)越多的數(shù)據(jù)，支持我們對(duì)Beovu可能潛在地契合DME治療領(lǐng)域的理解。我們期待著與全球監(jiān)管當(dāng)局繼續(xù)討論KESTREL和KITE
臨床試驗(yàn)的結(jié)果，并將繼續(xù)評(píng)估KINGFISHER試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果的臨床相關(guān)性?！?/div>
濕性AMD（wet-AMD，圖片來(lái)源retinaboston.com）
DME是
糖尿病患者致盲的主要原因，影響全球2100萬(wàn)人，其中1型糖尿病患者占12%，2型糖尿病患者占28%。與糖尿病相關(guān)的持續(xù)高血糖水平會(huì)損害眼睛的小血管，導(dǎo)致它們漏液。黃斑部積液（稱為水腫）會(huì)導(dǎo)致視力下降。黃斑是視網(wǎng)膜上負(fù)責(zé)清晰的中央視覺(jué)區(qū)域。DME的早期癥狀包括中心視覺(jué)模糊或波浪狀和色覺(jué)扭曲，但疾病在早期階段也可能呈現(xiàn)無(wú)癥狀的進(jìn)展。
Beovu是一種新一代抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物，于2019年10月在美國(guó)、2020年2月在歐盟被批準(zhǔn)，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）。截至目前，Beovu已在全球40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。2020年6月，Beovu美國(guó)標(biāo)簽更新，納入了有關(guān)視網(wǎng)膜血管炎（RV）和視網(wǎng)膜血管阻塞（RO）的額外安全信息。
濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，nAMD）是導(dǎo)致失明的主要原因，影響著全球2000多萬(wàn)人，頻繁眼內(nèi)注射是wet-AMD患者放棄治療的常見(jiàn)原因。
值得一提的是，Beovu是第一個(gè)療效媲美Eylea（阿柏西普）、同時(shí)在符合資格的wet-AMD患者中在3個(gè)月加載期（loading phase）后給予3個(gè)月給藥間隔維持治療不影響療效的抗VEGF藥物，可通過(guò)減少頻繁注射提高患者的治療依從性，從而有效維持患者視力。
Beovu活性藥物成分為brolucizumab（RTH258），這是一種人源化單鏈抗體片段（scfv），靶向所有類型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（VEGF-A）。單鏈抗體片段因其體積小、組織滲透性增強(qiáng)、系統(tǒng)循環(huán)的快速清除、藥物遞送特性而在藥物開發(fā)中受到高度關(guān)注。brolucizumab的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)使其僅有26kDa大小，針對(duì)VEGF-A所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，brolucizumab通過(guò)阻斷配體-受體相互作用來(lái)抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號(hào)與病理性眼部血管生成和視網(wǎng)膜水腫有關(guān)。在脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長(zhǎng)，緩解視網(wǎng)膜水腫，改善視力。
在中國(guó)，Beovu已進(jìn)入3期臨床研究，開發(fā)用于濕性AMD和糖尿病性視網(wǎng)膜病變等適應(yīng)證。特別值得一提的是，2021年4月，在“永不落幕”國(guó)際創(chuàng)新藥械展期間，Beovu治療濕性AMD在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院完成了全國(guó)首針注射。Beovu是目前全球唯一獲批的可在負(fù)荷期后每三個(gè)月注射一次的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物。（生物谷Bioon.com）
