至今，醫(yī)學(xué)界仍沒(méi)有停止對(duì)阿司匹林作用和副作用的研究和討論。
撰文 | 邱琳
編輯 | 萬(wàn)朵
早在公元前460年至公元前377年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底曾記錄使用柳樹(shù)皮和葉子制成的粉末鎮(zhèn)痛、退燒。1763年，英國(guó)牧師Edward Stone發(fā)現(xiàn)柳樹(shù)皮中的有效成分水楊酸（salicylic acid）。1838年，Raffaele Piria將從柳樹(shù)皮中提取的水楊苷（salicin）分解成糖和水楊醛（salicylaldehyde），并將水楊醛進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為無(wú)色針狀結(jié)晶酸——水楊酸。
然而，水楊酸作為口服藥物對(duì)胃的刺激性太大，科學(xué)家們需要一種更溫和的化合物。1853年，法國(guó)化學(xué)家Charles Frederic Gerhardt用水楊酸鈉（sodium salicylate）和乙酰氯生成了乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）。此后，德國(guó)拜爾開(kāi)始使用乙酰水楊酸替代高刺激性的水楊酸，研究其醫(yī)療用途，并為其注冊(cè)了一個(gè)商標(biāo)叫做阿司匹林（Aspirin），將其推廣到全世界[1]。
之后，阿司匹林一直作為止痛藥來(lái)使用，有時(shí)也用于退燒。另外，每日服用低劑量的阿司匹林（75mg）可以降低血液的粘稠度，被認(rèn)為有助于預(yù)防心血管疾病和中風(fēng)。
但是，阿司匹林也存在一些副作用。雖然中風(fēng)大多數(shù)是由腦血管中的血凝塊引起的，但也有一些中風(fēng)病例是由出血造成的，阿司匹林稀釋血液的作用有時(shí)會(huì)使病人更容易出血。阿司匹林還會(huì)引起消化不良，極少數(shù)情況下可能導(dǎo)致胃潰瘍。此外，它對(duì)于兒童也并不安全。
2018年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》分別發(fā)表4篇關(guān)于阿司匹林的研究論文，又一次將阿司匹林送上了熱門話題。
其中來(lái)自同一課題組的兩篇研究論文將重點(diǎn)放在了阿司匹林對(duì)于健康老年人的作用上[2,3]。在2010年至2014年間，研究人員在澳大利亞和美國(guó)共招募了19114位老人，他們平均年齡74歲，沒(méi)有心血管病史、癡呆或身體殘疾。
這些老人被隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的老人每天口服100mg阿司匹林，對(duì)照組老人每天服用等量的安慰劑，研究組每隔幾年對(duì)這些老人做一次隨訪，中位隨訪時(shí)間為4.7年。
研究表明，死亡、癡呆或持續(xù)性身體殘疾的綜合發(fā)生率，在服用阿司匹林的實(shí)驗(yàn)組老人中是每年21.5例/1000人，在服用安慰劑組的老人中是每年21.2例/1000人，風(fēng)險(xiǎn)比為 1.01[3]。
對(duì)于心血管疾病來(lái)說(shuō)，阿司匹林組的發(fā)生率為每年10.7例/1000人，安慰劑組的發(fā)生率為每年11.3例/1000人，風(fēng)險(xiǎn)比為0.95[4]。
以上數(shù)據(jù)顯示，實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組差異并不明顯。
而對(duì)于大出血的癥狀來(lái)說(shuō)，阿司匹林組為每年8.6 例/1000人，對(duì)照組則為每年6.2例/1000人，兩組間風(fēng)險(xiǎn)比為1.38，實(shí)驗(yàn)組要高于對(duì)照組[4]。
綜上，研究人員認(rèn)為，健康老年人服用阿司匹林作為心血管病和中風(fēng)的初級(jí)預(yù)防措施，并沒(méi)有顯著降低罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且不能延長(zhǎng)健康生活（包括無(wú)癡呆和身體殘疾）年限，反而會(huì)導(dǎo)致大出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。
另一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究中，研究人員以患有糖尿病但沒(méi)有明顯心血管疾病的患者作為研究對(duì)象并進(jìn)行隨訪（中位隨訪時(shí)間7.4年），得出結(jié)論認(rèn)為服用阿司匹林可以幫助這些患者預(yù)防嚴(yán)重的心腦血管病，但同時(shí)可能導(dǎo)致大量出血，因此其益處在很大程度上被大出血的危害所抵消[5]。
而發(fā)表在《柳葉刀》上的研究報(bào)告對(duì)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的人群進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和隨訪，結(jié)果表明，對(duì)這些受試者而言，使用阿司匹林對(duì)于心血管疾病的初級(jí)預(yù)防作用并不顯著，而胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。
那么，老年人應(yīng)該持續(xù)服用阿司匹林，來(lái)預(yù)防心血管病和中風(fēng)嗎？
贊成意見(jiàn)
雖然去年發(fā)表的4篇研究論文都讓阿司匹林作為心血管疾病的初級(jí)預(yù)防措施更加受到質(zhì)疑，但是來(lái)自愛(ài)爾蘭國(guó)立大學(xué)預(yù)防心臟病學(xué)教授、愛(ài)爾蘭戈?duì)栱f國(guó)家預(yù)防心臟病研究所主任、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)預(yù)防心臟病中心的兼職教授John W. McEvoy認(rèn)為仍有足夠的理由在一些情況下推薦服用阿司匹林。
首先，對(duì)于過(guò)去所有研究數(shù)據(jù)、臨床結(jié)果的綜合統(tǒng)計(jì)分析（薈萃分析）一致表明，低劑量阿司匹林可降低非致命性心肌梗塞和非致命性心血管疾病的發(fā)生率。不少人認(rèn)為在最近的研究中，阿司匹林降低非致命性心肌梗塞的證據(jù)在減弱，然而，值得注意的是，心肌梗塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)和所使用生物標(biāo)志物的敏感性近年來(lái)發(fā)生了重大變化。
較早期研究中主要使用的生物標(biāo)志物敏感度較低（如肌酸激酶），還需要依賴心電圖進(jìn)行檢測(cè)，這些方式能夠檢測(cè)到更廣泛的心肌梗塞，可以看到服用阿司匹林的實(shí)驗(yàn)組心肌梗塞發(fā)病率明顯低于對(duì)照組。而近年的研究中主要使用了更敏感的生物標(biāo)志物，如肌鈣蛋白，然而肌鈣蛋白通常代表心肌損傷，并不能很好地檢測(cè)到伴隨動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的1型心肌梗塞。而阿司匹林恰恰是對(duì)預(yù)防后者更有幫助。
在去年的3項(xiàng)研究中，盡管總體上對(duì)阿司匹林的依從性僅有60%-70%，但服用阿司匹林的實(shí)驗(yàn)組發(fā)生非致命性心肌梗塞的比例仍然明顯低于未服用阿司匹林的對(duì)照組。
而對(duì)于致命性的心血管疾病，就目前的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，預(yù)防性服用阿司匹林并不能降低其發(fā)生率，但也沒(méi)有證據(jù)表明它會(huì)增加死亡率。同時(shí)，由于心肌梗塞的致死率已經(jīng)大幅下降，而且由于隨訪的時(shí)間較短，近期的實(shí)驗(yàn)在評(píng)估致死率方面尚不全面。
盡管阿司匹林會(huì)造成出血，每個(gè)病人也必須被告知這一點(diǎn)，但是多數(shù)的出血是相對(duì)輕微的，服用阿司匹林可能導(dǎo)致的致命出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。即使用阿司匹林預(yù)防非致命性心血管疾病所需的藥量與造成出血的藥量相近，大多數(shù)患者還是傾向于服用阿司匹林以避免心臟病發(fā)作或動(dòng)脈粥樣硬化性中風(fēng)。
所以對(duì)70歲以上的老年人而言，盡管研究表明阿司匹林對(duì)預(yù)防初級(jí)心血管病并沒(méi)有很大益處，但支持老年人服用阿司匹林的贊成者仍認(rèn)為年齡并不足以作為停用阿司匹林的原因。他們認(rèn)為綜合所有的研究數(shù)據(jù)，并沒(méi)有證據(jù)表明阿司匹林的效果會(huì)因年齡而發(fā)生顯著改變。
他們認(rèn)為，對(duì)于那些今后幾年極有可能出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的人，以及參與討論了服用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)與益處之后仍然希望服用的病人，繼續(xù)服用阿司匹林作為初級(jí)預(yù)防措施是合理可行的——但要注意，需要定期（至少每年）重新評(píng)估用藥的風(fēng)險(xiǎn)和益處；但是對(duì)于那些有競(jìng)爭(zhēng)性非心血管疾病的人，或者有此類疾病隱患的人，可能就不再有理由將其用于初級(jí)預(yù)防。
反對(duì)意見(jiàn)
挪威奧斯陸大學(xué)心臟病學(xué)教授Sigrun Halvorsen則持反對(duì)意見(jiàn)，她認(rèn)為，目前來(lái)看，阿司匹林對(duì)心血管疾病的初級(jí)預(yù)防作用不太大，而它導(dǎo)致大出血的增加抵消了它的正面作用。
相較于歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology）不建議對(duì)沒(méi)有明顯心血管疾病的患者進(jìn)行抗血小板治療，美國(guó)預(yù)防服務(wù)組（U.S. Preventive Services Task Force）則建議根據(jù)患者的年齡以及10年內(nèi)是否存在大的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，酌情使用阿司匹林。
然而，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology）在2019年的心血管疾病初級(jí)預(yù)防指南中建議更為嚴(yán)格地控制使用阿司匹林。這一轉(zhuǎn)變很可能與本文開(kāi)頭所提的2018年4篇阿司匹林的研究論文有關(guān)：其中的兩項(xiàng)研究都說(shuō)明沒(méi)有明顯證據(jù)表明阿司匹林比安慰劑更能降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而這3項(xiàng)研究都表明服用阿司匹林會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。
盡管有一部分研究表明，心血管病高危人群可從預(yù)防性服用阿司匹林中獲益；但對(duì)所有已發(fā)表的阿司匹林初級(jí)預(yù)防效果研究的薈萃分析都表明，與阿司匹林相關(guān)的心血管益處并不顯著，而大出血風(fēng)險(xiǎn)增加又抵消了這些微弱的益處（心血管疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.38%，大出血風(fēng)險(xiǎn)增加0.47%）。這條結(jié)論同樣適于心血管疾病高危人群。
而對(duì)于70歲以上的老年人，這些反對(duì)的聲音認(rèn)為更應(yīng)該以前面提到的兩篇研究成果[3,4]作為參考，因?yàn)樵诖酥埃苌儆欣夏耆俗鳛榘⑺酒チ殖跫?jí)預(yù)防研究的受試者。這兩篇研究成果表明阿司匹林對(duì)老年人益處很少，但卻帶來(lái)的相當(dāng)大的大出血風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)然，病人自身的需求也應(yīng)該列入考慮范圍，如果病人傾向于冒著大出血的風(fēng)險(xiǎn)服用阿司匹林呢？于是問(wèn)題又回到了阿司匹林在心血管病和中風(fēng)的初級(jí)預(yù)防中是否有作用。研究表明，阿司匹林主要降低非致命性心肌梗塞和缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)綜合中風(fēng)（缺血性和出血性兼有）的風(fēng)險(xiǎn)幾乎或沒(méi)有影響。因此應(yīng)該集中精力控制血壓，降低膽固醇水平，通過(guò)健康的生活方式來(lái)預(yù)防中風(fēng)，而不必急于開(kāi)出阿司匹林處方。
至今，醫(yī)學(xué)界仍沒(méi)有停止對(duì)阿司匹林作用和副作用的研究和討論。
作為醫(yī)生，決定是否使用阿司匹林仍需綜合權(quán)衡預(yù)防心血管疾病獲益、導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，以及患者的病史和偏好等許多因素。
而作為在猶豫是否服用阿司匹林來(lái)預(yù)防初級(jí)心血管病的患者，應(yīng)該詳細(xì)詢問(wèn)醫(yī)生的意見(jiàn)，遵循醫(yī)囑服用藥物，同時(shí)盡量通過(guò)規(guī)律作息、安排健康合理的飲食、適量運(yùn)動(dòng)來(lái)達(dá)到預(yù)防心血管疾病的目的。
參考資料
[1] Mary Bellis. History of aspirin. Inventors.about.com.
[2] Amanda Fernandes, John Mcevoy. “Doctor, Should I Keep Taking an Aspirin a Day?”. The New England Journal of Medicine. 2019, 380(20):1967-1970
[3] John J. McNeil, Robyn L. Woods, Mark R. Nelson, et al. Effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. The New England Journal of Medicine. 2018, 379(16): 1499-1508
[4] John J. McNeil, Rory Wolfe, Robyn L. Woods, et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. The New England Journal of Medicine. 2018, 379(16): 1509-1518
[5] Louise Bowman, Marion Mafham, Karl Wallendszus, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine. 2018, 379(16) : 1529-1539
[6] J Michael Gaziano, Carlos Brotons, Rosa Coppolecchia, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2018, 392(10152): 1036-46
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