血液對人體至關(guān)重要，它溝通著身體各個組織器官，為這些組織器官輸送氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)，同時把這些組織器官代謝的產(chǎn)物運送到排泄器官，通過循環(huán)流動維持整個身體的正常運作。但是，血液能夠做的不止于此，它里面還印刻著許多遺傳密碼、神秘信號。破解出這些秘密信息，有助于我們攻克癌癥這一醫(yī)學難題。
談“癌”色變
凱西林懷孕11周，要去進行血液檢查以檢測胎兒是否患有唐氏綜合征。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她血液里的DNA中有多處異常片段。進一步研究顯示，這些變異的DNA并不是從胎兒那里來的，而是凱西林自身的癌變細胞產(chǎn)生的。約兩年前，凱西林被確診為濾泡性淋巴瘤，與之進行了一場惡戰(zhàn)，順利康復了。沒想到這一疾病現(xiàn)在又死灰復燃了。
凱西林算是非常幸運的個例。許多時候，人們發(fā)現(xiàn)癌癥復發(fā)的時候，腫瘤細胞已經(jīng)擴散了。癌細胞往往悄悄地演化、變異，讓人們無知無覺，以至于在毫不知情的情況下錯過了最佳治療時間。這正是這種疾病可恨又可怕的地方。
那么，我們?nèi)绾文軌蛴^察癌癥的惡化情況，及早發(fā)現(xiàn)病情并進行治療呢？其實答案就寫在我們的血液里。一項基于癌癥細胞在血液中釋放的微小DNA片段的檢測，可能會成為醫(yī)生們及早辨別癌細胞的重要幫手。香港中文大學的盧煜明教授早在1997年就對此有過重要發(fā)現(xiàn)。當時他發(fā)現(xiàn)母體血漿中能夠檢測到胎兒的DNA。通過10年的設(shè)計和改進，他創(chuàng)造了唐氏綜合征的母體血液檢測法。而從某種意義上來說，人體內(nèi)的腫瘤組織就像發(fā)育中的胎兒一樣，也能夠在人的血液中留下它們的DNA痕跡。腫瘤DNA和胎兒留在母體中的遺傳信息相比要罕見得多，加上過去在技術(shù)方面的局限，無法很好破解其中的奧秘，而近些年隨著基因測序技術(shù)的不斷成熟，科學家已經(jīng)有能力從血液中獲取這些信息。
重要的腫瘤指示物ctDNA
血液是身體的清潔工，代謝產(chǎn)物要靠它運送到指定器官進行集中處理。包括癌細胞在內(nèi)的所有細胞，死后都會在血液中留下DNA信息，我們將血液中這些標志性DNA片段稱為ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）。在癌癥初期，血液中的ctDNA非常少，但是隨著腫瘤的生長，血液中留下的ctDNA片段的數(shù)量也相應(yīng)增加。
幾乎所有癌癥都會在血液中留下ctDNA印記，比如晚期胰腺癌、卵巢癌、腸癌、乳腺癌等。不過，腦癌、腎癌以及前列腺癌等癌癥釋放的ctDNA數(shù)量很少，半數(shù)患者在中后期才能夠測得顯著的ctDNA。
貝爾特·福格爾斯泰因是美國約翰·霍普金斯大學路德維希癌癥遺傳學中心的主任，他所帶領(lǐng)的實驗小組致力于攻破用ctDNA片段檢測癌癥這一課題。從2007年開始，研究小組對18名腸癌患者的ctDNA指標進行監(jiān)測。他們采用了一種叫做PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）的技術(shù)實現(xiàn)核酸的體外擴增。即使血液中ctDNA只占健康DNA的萬分之一，這一技術(shù)也能讓它們無從藏匿。
這18例腸癌患者接受外科手術(shù)治療之后，實驗人員繼續(xù)對其血液中的ctDNA情況進行跟蹤監(jiān)測。多數(shù)患者術(shù)后ctDNA數(shù)量會急劇下降，但還是能夠檢測到微少含量，這些患者后來陸續(xù)都復發(fā)了。而少數(shù)幾名患者在術(shù)后血液檢查中未測得明顯ctDNA，他們順利康復，疾病沒再復發(fā)。這表明血液中ctDNA的數(shù)量能夠反映腫瘤的大小和生長情況，而這種血液檢測是一種行之有效的術(shù)后監(jiān)測手段。截至2014年，福格爾斯泰因的研究組已對640多名各類癌癥患者進行了檢測，75%以上的患者血液中可以測得顯著的ctDNA。
ctDNA與癌癥治療
在癌癥治療中一個非常諷刺的現(xiàn)象是，你越是用好的藥物，這些強大的腫瘤細胞越有可能排斥它們，產(chǎn)生耐藥性。一些抗癌藥物起初能夠有效治療患者，但幾個月后，癌癥就會通過基因突變對它們產(chǎn)生抗性，藥物治療最后以失敗告終。
ctDNA的最大優(yōu)勢在于，能夠?qū)δ[瘤的演化和適應(yīng)性改變進行監(jiān)控。這樣的研究可以回答許多困擾科學家多年的問題，比如，為何那么多靶向性治療都以失敗告終，癌癥是怎樣發(fā)展出抗性的。倫敦癌癥研究所的科研人員利用ctDNA血檢與傳統(tǒng)檢測進行比對，來檢驗患者對于抗癌藥物阿比特龍的耐藥性。結(jié)果ctDNA血檢比傳統(tǒng)檢測提早4個月就發(fā)現(xiàn)癌癥耐藥的信號。如果醫(yī)生們能夠及時觀察到癌癥的這種耐藥性，就能夠早點停用已經(jīng)不起作用的昂貴藥物，轉(zhuǎn)而更換其他替代性治療方案。
即便在發(fā)達國家，也有近一半的患者是在較晚階段才被確診患有癌癥。如果可以通過ctDNA血檢在早期發(fā)現(xiàn)疾病征兆，那么至少能夠拯救數(shù)百萬人的生命。不過這項技術(shù)也存在一些問題。比如，血液中存有的信息太多了，而關(guān)于癌癥的代謝物質(zhì)只占其中很少的一部分。如果已經(jīng)有了癌癥的組織樣本，那么要從血液中獲得癌細胞的突變特征相對容易。但是如果沒有癌癥組織的樣本，就得篩查所有突變特征，工程浩大。另外，在腫瘤的早期階段，ctDNA含量低微，并不那么容易檢測到。
血液中的其他癌癥信號
好在血液中除了ctDNA之外，還有很多種癌癥所帶來的物質(zhì)。一種就是CTC（循環(huán)腫瘤細胞），它們比ctDNA的含量更少，每10億個血液細胞中可能只能檢測得到1個CTC，而且只有癌癥發(fā)展到中后期它們才會進入血液循環(huán)。但是CTC能夠比ctDNA提供更多癌癥的相關(guān)信息。通過CTC不僅可以觀察腫瘤細胞的DNA，還能夠看到其RNA。這一額外信息可在很大程度上幫助找到染色體易位信息，發(fā)現(xiàn)基因的異常重組，定位病灶。
另外一種方式是從血液中的血小板里尋找出路。血小板是血液中一種粘稠的盤狀成分，它能夠在身體破潰處形成凝塊，幫助傷口愈合。血小板在血液中循環(huán)時，會不斷累積它所接觸過的細胞的RNA片段，當然也包括癌細胞的RNA片段。通過將這些RNA片段定位，就能夠在最早的階段抓住癌癥兇手，它比CTC發(fā)現(xiàn)癌癥的時間更早。荷蘭阿姆斯特丹自由大學的學者近期就通過血小板中收集的RNA來區(qū)分癌癥病人和健康人，準確率可以達到96%。還能夠以71%的幾率定位原發(fā)腫瘤。
除此之外，血液中還有一種包含DNA、RNA和蛋白質(zhì)的細胞外納米級小囊泡——外泌體。去年，美國休斯敦安德森癌癥中心成功通過在血液中尋找攜帶某一特定蛋白質(zhì)的外泌體，成功區(qū)分健康人和胰腺癌患者。
雖然新的癌癥檢測方式不斷涌現(xiàn)，但ctDNA檢測仍舊是目前最有效的篩查方式。人們對該技術(shù)的不斷探索也讓血液中的異常DNA信息篩查技術(shù)變得越來越成熟?？茖W家發(fā)現(xiàn)，癌細胞的DNA片段與健康細胞的DNA片段相比，不是太長就是太短。僅僅根據(jù)這種差別，就能夠區(qū)分健康人和肝癌患者，并可以在癌癥早期就確診。
平均來看，癌癥從最初的基因突變發(fā)展到成熟的轉(zhuǎn)移性疾病，需要20~30年時間，如果抓住機會，在此期間對其進行干預，就可以避免很多慘劇。所以，基因檢測對癌癥預警有著極為重要的意義，這方面研究的突破將拯救千百萬患者的生命。
