動物實驗表明，神經(jīng)科學家可以用腦波刺激大腦中的免疫細胞，讓它們采取行動對抗阿爾茲海默癥。這種方法理論上也可以用于治療其他的大腦疾病。但是目前看來，這個方案美好得有點不真實。
圖片來源：James O’Brien for Quanta Magazine
來源 Quanta Magazine
撰文 R. Douglas Fields，神經(jīng)科學家
翻譯 阿金
審校 戚譯引
跨越學科邊界的發(fā)現(xiàn)是科學研究中最大的樂趣之一，但是這樣的飛躍往往被人忽視，因為它們超前于常規(guī)思維。舉個最近的例子來說，一項治療老年癡呆癥的新發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認知，它結(jié)合了兩個先前毫無關(guān)系的研究領域：腦波和小膠質(zhì)細胞（microglia，大腦中的免疫細胞）。這是一項重要發(fā)現(xiàn)，但它仍需要同行研究人員的認同和理解，才能發(fā)揮真正的潛力。腦波研究史會告訴你為什么。
1887 年，理查德·卡頓（Richard Caton）在一場科學會議上宣布發(fā)現(xiàn)了腦波。“（我）讀了那篇關(guān)于大腦電流的論文。”他在自己的私人日記里寫道，“文章廣受好評，但是大部分聽眾都沒有理解?！笨D對腦波的觀察是正確的，但是他的思維方式對其他人來說卻太過另類，無法得到嚴肅的對待。面對寥寥無幾的研究興趣，卡頓放棄了這項研究，在接下來的幾十年內(nèi)這一發(fā)現(xiàn)也被遺忘。
讓我們閃回到 2019 年 10 月。我在芝加哥協(xié)助組織了一場神經(jīng)科學學會的年會，聚集了一大幫科學家，我問大家，是否有人知道麻省理工學院（MIT）神經(jīng)科學家們的最新研究，他們發(fā)現(xiàn)一種治療阿爾茲海默癥的新方法：操控小膠質(zhì)細胞和腦波。沒人回答我。
我能理解：科學家必須通過專攻一個方向來獲得成功。研究小膠質(zhì)細胞的生物學家不會有興趣去閱讀腦波研究的論文，而腦波研究人員通常也不在意膠質(zhì)細胞研究。因此，將兩種傳統(tǒng)上相互獨立的學科連接起來的研究可能無法獲得關(guān)注。但是這一研究需要關(guān)注。盡管它聽上去難以置信，但研究人員還是做到了：他們用一秒鐘閃爍 40 次的 LED 燈，改善了患有阿爾茲海默癥動物的大腦。甚至播放 40 赫茲（Hz）這種特殊頻率的聲音也能產(chǎn)生類似的效果。
如今，腦波在神經(jīng)科學研究和醫(yī)學診斷中發(fā)揮重要作用，但是此前醫(yī)生們從來沒有通過操控腦波來治療神經(jīng)退行性疾病。大腦皮層中的神經(jīng)元在處理信息時會發(fā)放電脈沖信號，產(chǎn)生振蕩的電磁場。就好像許多人同步鼓掌會產(chǎn)生雷鳴般的有節(jié)奏的掌聲一樣，上千個神經(jīng)元同時發(fā)放，就會產(chǎn)生腦波。
這些腦波呈現(xiàn)出不同的形式和頻率。比如，α 波的振蕩頻率在 8～12Hz 之間。當我們閉上眼睛，切斷激發(fā)更高頻率腦波活動的外部刺激時，α 波就會激增?？焖僬袷幍?/span> γ 波頻率為 30～120Hz，這是阿爾茲海默癥研究特別感興趣的腦波，因為它們的振蕩周期完美契合神經(jīng)回路中突觸信號傳導的百分之一秒時間框架。腦波在信息處理過程中非常重要，因為它們能夠影響神經(jīng)元的發(fā)放。當神經(jīng)元的內(nèi)部和外部電壓差達到某個特定觸發(fā)點時，神經(jīng)元就會發(fā)放一個電脈沖信號。腦波中電壓振蕩的波峰和波谷促使神經(jīng)元逐步接近或者遠離這個觸發(fā)點，從而促進或者抑制其發(fā)放。電壓的節(jié)律性激增還將神經(jīng)元聚集在一起，讓它們像沖浪那樣“騎上”不同的腦波頻率，同步發(fā)放。
我就知道這么多的內(nèi)容，所以為了更好地理解這項新研究和它的起源，我找到了 MIT 的神經(jīng)科學家蔡立慧（Li-Huei Tsai）。她說，用其中一個腦波頻率來治療阿爾茲海默癥的思路來自一次有趣的觀察：“我們注意到在自己的數(shù)據(jù)和其他團隊的數(shù)據(jù)中，阿爾茲海默癥小鼠模型中頻率為 40 赫茲的腦波節(jié)律強度和同步性都降低了。”而且在人類患者中也是如此。顯然，如果你患上了阿爾茲海默癥，你的大腦中這種特定頻率的腦波的強度就會減弱。2016 年她的研究生漢娜·伊卡里諾（Hannah Iaccarino）推斷說，也許增強這些衰弱的 γ 波有助于治療這一嚴重且不可逆的癡呆癥。
神經(jīng)科學家蔡立慧｜圖片來源：MIT
為了增強 γ 波，團隊采用了光遺傳刺激法，通過植入大腦的光纖直接用激光照射個別神經(jīng)元，來控制它們發(fā)放的方式和時機。蔡立慧的團隊刺激了阿爾茲海默癥小鼠視覺皮層中的神經(jīng)元，讓它們釋放 40Hz 的電脈沖。研究成果于 2016 年發(fā)表在《自然》雜志，表明這種方式能使淀粉樣斑塊明顯減少，而淀粉樣斑塊正是這一疾病的標志特征。
這是一個好的跡象，表明這些腦波可能對治療有幫助，但是蔡立慧的團隊知道，由于倫理問題，光遺傳方法不是治療人類疾病的可選方案。他們開始尋找其他方法來增強大腦的 γ 波活動。蔡立慧的 MIT 同事埃默里·布朗（Emery Brown）給她看了一篇更老的論文，那項研究顯示讓一只貓盯著屏幕看，屏幕上一盞閃光燈以特定頻率閃爍，貓大腦中的 γ 波強度就會提升，這些閃爍頻率中就包括了 40 赫茲?！皾h娜和我們的合作者們構(gòu)建了一種系統(tǒng)，嘗試在小鼠身上實現(xiàn)這樣的感官刺激，結(jié)果奏效了，”蔡立慧告訴我。這背后的思路就是閃爍的燈光會強化 γ 波，因為節(jié)律性的感官輸入會讓神經(jīng)回路跟著同一頻率一起“搖擺”，就好像當車卡到溝里的時候，人們會以同一節(jié)奏搖晃車輛，把車推出來。
事實上，頻閃燈還對小鼠產(chǎn)生了額外的作用：它們清除了淀粉樣斑塊。但是目前我們還不了解光遺傳刺激或者閃爍燈療法的具體機制。
根據(jù)阿爾茲海默癥的發(fā)現(xiàn)者阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）本人留下的線索，研究人員很快將注意力從神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到了小膠質(zhì)細胞上，這是一類免疫細胞。在20 世紀之交，阿爾茲海默首次用顯微鏡觀察“老年癡呆癥”患者的大腦組織，并進行了描述，他指出淀粉樣斑塊沉積物被小膠質(zhì)細胞細胞團團圍住。后續(xù)研究則確認，小膠質(zhì)細胞會吞噬這些讓患者大腦坑坑洼洼的斑塊。
蔡立慧和同事們決定檢查一下那些接受了腦波激發(fā)實驗的動物體內(nèi)的免疫細胞。他們觀察到，在所有接受治療的動物體內(nèi)，小膠質(zhì)細胞體積變大，并且有更多的小膠質(zhì)細胞在消化淀粉樣斑塊。
這些細胞是怎么知道的？存在于血液中的免疫細胞無法感知神經(jīng)傳導，而大腦中的小膠質(zhì)細胞則不同，它們會適應大腦中電信號活動的節(jié)律。血液中的免疫細胞和大腦中的小膠質(zhì)細胞都具有細胞感受器，以探測疾病和損傷，而小膠質(zhì)細胞還能夠探測到神經(jīng)元發(fā)放的電脈沖信號，這是因為它們擁有同樣的神經(jīng)遞質(zhì)受體，即神經(jīng)元用來在突觸間傳遞信號的結(jié)構(gòu)。這使得小膠質(zhì)細胞能夠“傾聽”神經(jīng)網(wǎng)絡中流動的信息，當信息傳遞受到干擾時，它們就采取行動，修復神經(jīng)回路。因此，正確的腦波可以驅(qū)動小膠質(zhì)細胞消滅有毒的蛋白沉積物。
“（腦波和小膠質(zhì)細胞之間的）這種相互作用是我們研究工作中最令人興奮、最有趣的成果之一。”蔡立慧說。她的團隊去年在《神經(jīng)元》雜志上報告，將 LED 頻閃燈閃爍治療延長至三到六個星期，不僅能夠清除小鼠大腦中的毒性斑塊，還能防止神經(jīng)元死亡，甚至保護突觸，這些都是老年癡呆癥要摧毀的目標。
團隊想知道，其他類型的節(jié)律性感官輸入是否也能振動神經(jīng)回路，產(chǎn)生 γ 波，減少淀粉樣斑塊，就像前文提到的晃動卡住的車一樣。在發(fā)表于《細胞》雜志的一項擴展研究中，團隊報告說，就像觀看 40Hz 的閃爍燈會減少視覺皮層中的斑塊一樣，40Hz 的聽覺刺激也會減少聽覺皮層的淀粉樣斑塊。其他區(qū)域也受到了相似的影響，包括海馬體這一負責學習和記憶的關(guān)鍵區(qū)域，并且治療后的小鼠在記憶測試中表現(xiàn)得更好。讓小鼠同時接受兩種刺激，即同步出現(xiàn)的閃光和聲音，甚至能達到更強勁的效果，足以減少整個大腦皮層中各個區(qū)域的淀粉樣斑塊，包括前額葉區(qū)域。該區(qū)域負責更高水平的執(zhí)行功能，也是阿爾茲海默癥損害的目標之一。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.014
我聽了之后很是驚訝。為了確保我不是過分興奮于使用閃爍燈和聲音治療人類癥狀的可能性，我和神戶大學的神經(jīng)科學家和氣弘明（Hiroaki Wake）聊了一下，他并沒有參與這項研究?！斑@聽上去太棒了！”他說，“這樣的療法還可能對其他神經(jīng)退行性障礙有效，比如帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）?！毙∧z質(zhì)細胞在這些病癥中也發(fā)揮了作用。然而他指出，盡管小膠質(zhì)細胞和腦波振蕩之間的聯(lián)系確實成立，但是 40Hz 的刺激促使小膠質(zhì)細胞清除斑塊，保護神經(jīng)元免受破壞的生物學機制尚不清楚。
蔡立慧說，這個謎團可能很快就會解開。佐治亞理工學院的研究團隊，包括蔡立慧實驗室的“老員工”安娜貝爾·辛格（Annabelle Singer）在內(nèi)，在 2 月發(fā)表的一篇論文中提出了一種可能性。他們報告，在正常小鼠體內(nèi)，用 LED 燈激發(fā) γ 波會快速誘導小膠質(zhì)細胞生成細胞因子。細胞因子是一類蛋白質(zhì)，神經(jīng)元（和基本上所有的免疫細胞）利用它傳遞信號，并且在大腦損傷和疾病引發(fā)的神經(jīng)炎癥中，細胞因子也是主要調(diào)控因素之一。小膠質(zhì)細胞僅僅需要接受 15 到 60 分鐘的刺激，就能釋放細胞因子，速度快得驚人。辛格說：“這起效的速度要比許多靶向免疫信號傳導或者炎癥藥物快得多。”
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1511-19.2019
細胞因子有許多形態(tài)，而該研究發(fā)現(xiàn)，要讓小膠質(zhì)細胞制造不同類型的細胞因子，需要使用特定頻率?！吧窠?jīng)刺激的作用不僅僅是啟動免疫信號，”辛格說。產(chǎn)生這些特殊的蛋白質(zhì)需要特定的節(jié)律，“不同類型的刺激或許能被用來諧調(diào)出需要的免疫信號?！?/span>
這意味著醫(yī)生或許能夠通過改變光與聲音的頻率，治療不同疾病。不同的刺激將振動神經(jīng)細胞，讓它們制造出適當?shù)哪X波頻率，促使附近的小膠質(zhì)細胞釋放特異類型的細胞因子，告訴小膠質(zhì)細胞如何修復大腦。
當然，這樣的治療方法可能還需要經(jīng)過相當一段時間的發(fā)展，才能供患者使用。即便能夠使用，也可能存在副作用?！肮?jié)律性感官刺激很可能影響到大腦組織中許多不同類型的細胞，”蔡立慧解釋說，“現(xiàn)在還不清楚每種細胞如何感知并響應 γ 振動?！焙蜌膺€指出，節(jié)律性刺激帶來的傷害可能會多于收益，因為這種刺激可能會誘發(fā)癲癇，這種癥狀在許多精神疾病和神經(jīng)退行性障礙中相當常見。
然而，潛在的收益仍然相當可觀。蔡立慧的團隊才剛剛開始評估他們的頻閃燈方法對患者的作用，只要有更多的研究人員了解這項有潛力的研究，他們有信心會有其他團隊的加入。（和我討論過的大部分專家在我提到這一研究之前都沒有注意到它。）
就好像新的物種出現(xiàn)在各生態(tài)系統(tǒng)間的邊界上，新科學也會在各學科的交界出蓬勃發(fā)展。我們需要敏銳的眼睛來發(fā)現(xiàn)它們，但是正如理查德·卡頓所經(jīng)歷的那樣，同時也需要花費一番口舌來讓他人信服。
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