鄭潔 方澍晨丨撰文
舊夢丨編輯
在阿爾茨海默癥治療藥物甘露特鈉（GV-971）附條件上市兩年后，12月3日，它又進(jìn)入了國家醫(yī)保目錄——這意味著，每當(dāng)患者買它，醫(yī)保會出錢報銷一部分。
兩年前的爭議，此刻又再次爆發(fā)。只不過這一次質(zhì)疑的焦點(diǎn)從“藥監(jiān)局為什么批準(zhǔn)它上市”，轉(zhuǎn)移到了“醫(yī)保局為何讓它進(jìn)醫(yī)保目錄”？
在公眾眼中，綠谷集團(tuán)的甘露特鈉，像存在于一個折疊世界。
一方面，它在規(guī)范化的流程里暢通無阻：用學(xué)界逐漸認(rèn)可的“腦腸軸理論”假說，在22年內(nèi)世界上沒有治療阿爾茨海默癥新藥的出現(xiàn)時，通過了國家藥監(jiān)局的附條件審批上市；如今，又通過了國家醫(yī)保目錄的談判。
在另一個領(lǐng)域里，它卻遭遇了冰火兩重天的質(zhì)疑。自其附條件上市后，科學(xué)界的一些科學(xué)家反應(yīng)強(qiáng)烈，它遭受到的最激烈否定是：首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅在流傳于網(wǎng)絡(luò)的一封舉報信中，公開表示“甘露特鈉不造假不可能”。
隨后，對綠谷集團(tuán)創(chuàng)始人呂松濤過往銷售“靈芝孢子粉”等經(jīng)歷，反對的人們據(jù)此做出“甘露特鈉不靠譜”的結(jié)論，但不過是這種質(zhì)疑觀點(diǎn)的情緒性放大。遺憾的是，甘露特鈉的使用數(shù)據(jù)不足，讓一些堅持科學(xué)驗(yàn)證的科學(xué)家們停留在不能證實(shí)也不能證偽的模糊地帶。
此外，讓觀望的人群更加疑惑的是，它上市后，卻一度面臨一波瘋狂的購買潮，最火熱時甚至需要“托人購買”，也面臨過短暫的斷貨潮。但一個月三、四千元、一年4萬多的甘露特鈉，對一萬美元人均GDP的中國老百姓來講，不是一筆很容易承擔(dān)的花費(fèi)。
隨后更多的情況是，一些花不起錢買藥的患者及其家屬，表示“無奈放棄甘露特鈉，只能開醫(yī)院里醫(yī)保報銷的阿爾茨海默癥藥品”。據(jù)一位了解甘露特納的銷量情況的人士透露，因?yàn)閮r格高企導(dǎo)致藥物的銷量情況“不是很好”。因此，降價進(jìn)醫(yī)保，成為企業(yè)、患者、醫(yī)保部門在“某一階段特殊時期”的三方訴求。
“因價格因素導(dǎo)致患者買不起”的現(xiàn)象，被抽象歸類為“臨床需求”，成為醫(yī)保目錄綜合組評審專家的一個指標(biāo)，并在最新醫(yī)保目錄評審中，和安全性等指標(biāo)一起，成為它通過綜合組專家評審的關(guān)鍵因素。
神經(jīng)內(nèi)科的臨床醫(yī)生，是除患者之外最有發(fā)言權(quán)的群體之一。多位給患者使用過甘露特鈉的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生表示，阿爾茲海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，癥狀會不可逆地發(fā)展。
現(xiàn)有上市的所有阿爾茲海默治療藥品，都不能根治，只能“延緩癥狀”，而癥狀的延緩對患者自身大多情況下是“主觀感覺”。
他們唯一的共識是，甘露特鈉是同類藥品中，“副作用最小的”。至于是否在已有藥品中是“治療效果最好的”，沒有醫(yī)生給出一個肯定的答復(fù)，均認(rèn)為“需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證”。
此次進(jìn)入醫(yī)保目錄的甘露特鈉，在價格上降了近70%——患者一年的自付費(fèi)用，由4萬余元，變?yōu)閹浊г?。在諸多爭議之外，可以肯定的是，進(jìn)入醫(yī)保并降價后的甘露特鈉，將會贏來患者使用量的大增。
它是否是一個有明確療效的藥品，至今沒有統(tǒng)一的結(jié)論；但它確實(shí)是一個這個時代阿爾茨海默癥群體期待的一個好的“產(chǎn)品”。
和當(dāng)年呂松濤熱銷的“靈芝孢子粉”，這種契合人們“絕望中找希望”心理需求的保健品不同的是，甘露特鈉有自己的“藥品開發(fā)流程”，并且通過了藥監(jiān)局評審，如今還進(jìn)入醫(yī)保目錄——這是它在真實(shí)世界中能找到的、比廣告更好的背書。
在對人性“絕望中找希望”的把握上，呂松濤一直都很擅長。
進(jìn)入醫(yī)保目錄后的甘露特鈉，將會有更多患者使用，這會生成大量真實(shí)世界的使用數(shù)據(jù)，這是藥監(jiān)部門需要的“附條件上市”的關(guān)鍵，也是科學(xué)家們、臨床醫(yī)生在未來是否能達(dá)成一致的唯一要素。
-01-
為何通過醫(yī)保專家組的評審？
2020年，甘露特鈉曾為進(jìn)入醫(yī)保目錄提交過申請材料，但在綜合組評定的時候，沒有通過。
醫(yī)保目錄調(diào)整的流程是，企業(yè)根據(jù)國家醫(yī)保局的要求，對有資格參與目錄調(diào)整的產(chǎn)品進(jìn)行申報，國家局對申報材料進(jìn)行審查并公示通過審查的產(chǎn)品名單，然后組織專家進(jìn)行評審。
先是綜合組專家從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性和公平性的維度，初步圈定備選名單。
之后，國家醫(yī)保局組織臨床專家對備選名單上各自專業(yè)領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)行評審，提出增添和刪減的修改建議。
最后，綜合組結(jié)合臨床專家的評審意見，確定有資格談判的藥品名單。國家局會通知相關(guān)申報藥企，企業(yè)準(zhǔn)備并提交談判資料。
因此，綜合組是第一關(guān)。后續(xù)需要藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)組進(jìn)行價格測算，如果企業(yè)談判的價格，在藥經(jīng)組測算的價格幅度內(nèi)，就可以進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。綜合組測算主要是根據(jù)臨床價值、創(chuàng)新價值、公平性、安全性和有效性等幾個主要緯度進(jìn)行測算。
一位相關(guān)人士透露了去年甘露特鈉沒有過的原因，“可能是因?yàn)檫@個藥品剛上市時爭議比較大，而且上市時間短，使用數(shù)據(jù)不夠多，所以在綜合組評定時沒有通過?！?/span>
在多位臨床醫(yī)生看來，阿爾茨海默癥并不是沒有藥，而是沒有“特效藥”。之前使用的一些藥品，在安全性上效果不是很好，但通過一年的使用效果，他們發(fā)現(xiàn)，甘露特鈉的安全性是強(qiáng)項。一些參與綜合組評定的專家認(rèn)為，“在安全性上，算是填補(bǔ)了空白。”
一位綜合組專家認(rèn)為，中國的阿爾茨海默癥患者人群大，負(fù)擔(dān)很重，一個家庭如果有一個患者，全家都受影響。“按道理講的話，臨床需求還是挺強(qiáng)烈的”。
在專家看來，患者有強(qiáng)烈需求，一個通過藥監(jiān)局評審上市、且安全性突出的藥品，如果醫(yī)保不通過談判降價、減少患者負(fù)擔(dān)，那么最終的結(jié)果是：老百姓高價買藥或者買不起藥。
甘露特鈉的定價，一個月的費(fèi)用是四千元左右，這個定價對中國普通老百姓來說，價格高昂。定價高的原因是投入大。
2009年，綠谷下注甘露特鈉，據(jù)了解，先是花900萬美金買下了其開發(fā)許可權(quán)。此前，這個藥品已由上海藥物研究所耿美玉團(tuán)隊研發(fā)了12年。如果僅綜合組通過，其降價幅度在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)組測算的價格范圍之外，也不能最終進(jìn)入醫(yī)保目錄。
隨后在11月11日醫(yī)保目錄最后一天的談判中，綠谷代表極為低調(diào)地參與，低調(diào)到現(xiàn)場的媒體幾乎都未發(fā)現(xiàn)。
最終，在醫(yī)保談判專家的努力下，它的降幅近70%，一個患者每年的自付成本降低到只有幾千元。“醫(yī)保談判的目的在于，需要這種藥的患者，都可以負(fù)擔(dān)得起?！?/span>一位專家表示。
-02-
爭議中的獲批和療效
由于多年來阿爾茨海默癥領(lǐng)域缺醫(yī)少藥，而這又是一種對患者和患者家庭都極具消耗的疾病，因此，患者對阿爾茲海默新藥的需求非常大。
“Hope keeps men alive,”一位曾從事市場準(zhǔn)入工作人士表示，健康的人不能理解這種熱望，而患者及其家庭也理解不了有新藥卻用不上。壓力擺到了各地醫(yī)保局面前，“爭議與否不好評判，只能說綠谷這個藥通過了醫(yī)保局的審評規(guī)則，”另一位業(yè)內(nèi)資深人士表示。
剛上市時，甘露特鈉一度有賣斷貨的情況，但這并非常態(tài)，大部分情況下它不是一款賣得好的藥。
在一位藥企銷售人士看來，患者對它有需求，但是藥價貴阻擋了需求的實(shí)現(xiàn)，如果價錢可接受，即使有學(xué)術(shù)界的質(zhì)疑，“患者還是想試試甘露特鈉”。而且，除了阿爾茨海默癥領(lǐng)域藥物稀缺外，副作用相對小也成為它的優(yōu)勢。
但藥的作用是治病，副作用小絕非是它首要立足點(diǎn)，它的療效到底好不好，多方采訪結(jié)果顯示，在學(xué)術(shù)界和臨床上對此評論都很模糊。
首先，對“療效”怎么定義就已經(jīng)出現(xiàn)分歧。
在其上市后不久，饒毅對該藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和背后研發(fā)人員論文多次發(fā)文質(zhì)疑，這對于該藥影響很大。據(jù)綠谷發(fā)布的聲明，綠谷認(rèn)為饒毅的質(zhì)疑使得公眾被誤導(dǎo)，已經(jīng)到了“將國家一類創(chuàng)新藥解讀為'假藥’”的地步。
“全然假藥”是一個說法，而臨床上也有一種聲音認(rèn)為，它對于阿爾茨海默癥有緩解癥狀的作用。對這種不可逆的疾病，目前所有藥品僅能緩解而無法根治。中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會組織編寫的《中國老年期癡呆防治指南（2021）》中，推薦輕中度AD（阿爾茨海默癥）選用甘露特鈉，對醫(yī)患來說，權(quán)威指南的推薦無疑是一種背書。
“相比美金剛、卡巴拉汀、多奈派奇這些藥物，甘露特鈉的臨床效果要好一點(diǎn)，”安定醫(yī)院一位資深精神科專家表示，“所有治療老年癡呆的藥，沒有一個是有明顯效果的”，可以嘗試它的原因在于“效益比風(fēng)險更大一些”。
但安定醫(yī)院的專家也強(qiáng)調(diào)，目前甘露特鈉缺乏更大范圍的數(shù)據(jù)，“不像美金剛、卡巴拉汀的研究那么多，還需要看國外進(jìn)一步的研究?！北鄙窠?jīng)內(nèi)科專家也表示，由于藥價貴，臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)少，甘露特鈉的療效需要進(jìn)一步觀察，只能等“進(jìn)了醫(yī)保后用得多了，再看看效果?！?/span>
除了臨床上使用少外，由于阿爾茨海默癥的特殊性，其“癥狀緩解”也是一個主觀評定，一些神經(jīng)科醫(yī)生無法確定，他們的病人在服用甘露特鈉后癥狀有緩解，這到底是病程的原因？是安慰劑的心理效應(yīng)？還是甘露特鈉真的奏效了？
目前，對甘露特鈉療效的評價處境尷尬，說是保健品不準(zhǔn)確，說它是療效明確的藥在現(xiàn)階段又似乎“言過其實(shí)”。以上藥企銷售人員認(rèn)為，如果不是阿爾茨海默癥同類藥極度稀缺，甘露特鈉地位不會像現(xiàn)在這么高。
于是，這形成了一個莫比烏斯帶。甘露特鈉的進(jìn)醫(yī)保之路，既在規(guī)則上合理，又透著點(diǎn)奇怪，很多規(guī)則在面對它時似乎都變得不確定。
“合理”是指，甘露特鈉從一開始就瞄準(zhǔn)了填補(bǔ)臨床用藥上的空白，也符合中國藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市條件，符合進(jìn)國家醫(yī)保目錄條件，最后也通過了談判大關(guān)。但與此同時，它的臨床數(shù)據(jù)和療效又存在爭議，進(jìn)入醫(yī)保后放量開處方，反而還會成為檢測其真實(shí)世界數(shù)據(jù)的一個契機(jī)。但也有聲音認(rèn)為，阿茲海默屬于慢行進(jìn)展性疾病，進(jìn)入醫(yī)保后在真實(shí)世界里需要多大的樣本量、多長時間來積累數(shù)據(jù)？這也是一種不確定。
在中國藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)上市的情況下，一方面是患者需求極大，另一方面是學(xué)術(shù)界部分科學(xué)家的質(zhì)疑和臨床效果的不確定，醫(yī)保局不管選擇哪一邊都注定充滿爭議。
“附條件批準(zhǔn)的藥品，進(jìn)醫(yī)保目錄后是否也應(yīng)該設(shè)置一些額外的條件？”以上前市場準(zhǔn)入部門人士表示，如果未來能做到醫(yī)?；鸢纯冃Ц顿M(fèi)，可能會解決一部分爭議，但“目前中國還沒先例，條件還未成熟”。
此外，在積累一定時間的真實(shí)世界數(shù)據(jù)后，對于甘露特鈉藥效到底如何，國家藥監(jiān)局應(yīng)該有決斷，在發(fā)現(xiàn)條件不滿足后，附條件上市的藥品，藥監(jiān)局也應(yīng)當(dāng)能夠撤回。
-03-
上市背后的爭議，全世界都一樣
與甘露特鈉類似的是，今年，在美國，同樣是一款治療阿爾茨海默癥的藥物上市，引起了巨大爭議。
這款藥物是渤健研發(fā)的阿杜卡瑪單抗（商品名Aduhelm）。2021年6月，F(xiàn)DA宣布通過加速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn)它上市。
這其實(shí)是繞開了外部專家委員會的反對意見。委員會11位專家中，有10位認(rèn)為沒有足夠證據(jù)證明這種藥物的療效。這款藥物被批準(zhǔn)上市后，F(xiàn)DA專家委員會有4人離職。此外，有醫(yī)生公開聲明，說決不會向病人推薦這一藥品。
與甘露特鈉膠囊類似，這款藥物同樣是有條件批準(zhǔn)上市。FDA要求渤健繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)確定該藥的療效，如果之后的試驗(yàn)未能驗(yàn)證臨床效益，F(xiàn)DA可能會撤銷批準(zhǔn)。
這些爭議的背后，是阿杜卡瑪單抗的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分。
阿爾茨海默癥是一種較為常見的神經(jīng)認(rèn)知疾病，致病機(jī)理至今未知。
阿爾茲海默癥、帕金森癥等神經(jīng)退行性類疾病，近幾年研發(fā)空間非常大?！斑@些病癥因?yàn)椴粩喟l(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，但已上市的藥品是有限的，反倒是充滿藥物研發(fā)空間的?！币晃谎邪l(fā)此類藥品的科學(xué)家表示，世界級藥企都在這一領(lǐng)域投入甚巨。
不過，雖然新靶點(diǎn)和新希望不斷出現(xiàn)，阿爾茨海默癥多年來的藥物研發(fā)，仍然主要是圍繞其常見的病理特點(diǎn)展開，尤其是大腦中β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白的病態(tài)積聚。甘露特鈉和阿杜卡瑪單抗，很大程度上都是如此。
阿杜卡瑪單抗的兩項全球三期臨床試驗(yàn)，都曾因“可能難以到達(dá)主要療效終點(diǎn)”而中止——數(shù)據(jù)顯示，它對阿爾茨海默癥及其引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒有改善作用。不過，渤健隨后分析稱，那兩項試驗(yàn)中，一項主要終點(diǎn)“達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)差異”，另一項沒有。渤健還宣布，兩項研究都顯示β淀粉樣蛋白斑塊減少，這也是FDA隨后批準(zhǔn)其上市的理由。
阿杜卡瑪單抗獲批背后的一大推力，是阿爾茨海默癥患者以及家屬群體。
直到如今，針對這種疾病的藥物不少，但都只能暫時緩解癥狀，并不能讓患者的認(rèn)知不再繼續(xù)減退。
這種疾病給患者和家人帶來的痛苦，都十分漫長，讓人疲憊而絕望。
對此，哈佛醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)與醫(yī)學(xué)人類學(xué)教授凱博文（Arthur Kleinman）有深刻體會。他曾獨(dú)自照護(hù)患病妻子凱博藝（Joan Kleinman）十年，看著這位優(yōu)雅、博學(xué)的漢學(xué)家，從無法閱讀、無法開車開始，一步步逐漸失去判斷力、基本生活能力，還有安全感。
2001年至2009年，凱博文的每一天幾乎都被繁重的照護(hù)任務(wù)填滿。隨著妻子病情加重，他的負(fù)擔(dān)也越來越重。每天早上，他需要叫妻子起床，帶她去衛(wèi)生間、給她遞廁紙、給她洗手。到后來，甚至還需要給她喂飯、洗澡、梳頭、挑選并穿上衣服。
最后幾年尤為痛苦。她開始經(jīng)常處于狂躁狀態(tài)，還變得極度偏執(zhí)，總認(rèn)為丈夫要傷害她。這位曾經(jīng)溫柔優(yōu)雅的學(xué)者，經(jīng)常躺在地上扭動身體、大吼大叫，砸家里的東西。
后來，凱博文在《照護(hù)》一書中，記錄了那些經(jīng)歷。他在其中寫道，她患病的終末期，是全家的“黑暗時刻”?！叭倘怂荒苋獭薄敖^望與徹底的疲憊”“無望與無力”，他用這些詞來描述自己的那些年。
阿爾茨海默癥給患者及家人帶來的痛苦如此之大，因此，在阿杜卡瑪單抗獲批上市過程中，得到了美國阿爾茨海默癥協(xié)會等患者組織的巨大推動力。這些組織的成員，許多都是患者的家人。
學(xué)界認(rèn)為該藥物數(shù)據(jù)不夠、還需更多試驗(yàn)。但患者組織發(fā)言人表示，他們都等不及了，現(xiàn)有證據(jù)對他們來說已經(jīng)夠了。2003年以來，阿杜卡瑪單抗是第一個達(dá)到被FDA考慮程度的藥物。
學(xué)界指出該藥物副作用大?；颊呓M織發(fā)言人說，所有藥物都有副作用，萬一出現(xiàn)副作用可以停藥一段時間再繼續(xù)吃。
這些患者組織還向FDA發(fā)出信件，表示對審批通過的巨大期待。
阿杜卡瑪單抗在有FDA評審為此辭職的巨大爭議中上市，銷量卻出乎意料地沒有達(dá)到預(yù)期，關(guān)鍵在于美國臨床醫(yī)生不認(rèn)可，不給患者開具這個藥品。同樣，也許甘露特鈉在中國的銷量會走向相反的道路，但它同樣面臨真實(shí)世界數(shù)據(jù)的考驗(yàn)。
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進(jìn)醫(yī)保目錄不是終點(diǎn)
無論是中國，還是海外，有時候需方想要的，和他真正需要的并不一定在同一根弦上。更何況，對于阿爾茨海默癥患者，目前還沒誕生他們“真正需要的”根治型藥品。
回到甘露特鈉為什么能成功進(jìn)入今年的醫(yī)保目錄，首先，它是得到了藥監(jiān)局的附條件上市批準(zhǔn)；其次，綜合組和臨床專家都認(rèn)為它的存在“有足夠的理由和價值”；最后，醫(yī)保這兩年，開始有余力來為這種“價值”埋單。
如今，971進(jìn)醫(yī)保后，可及性有了一個提高，大量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)很快便會產(chǎn)生，未來它的獲批到底意義如何，很快也會有答案。
