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5月份MET優(yōu)秀病例精粹~
“MET勝例在沃——罕見突變腫瘤MET抑制劑賽沃替尼治療優(yōu)秀病例征集活動”旨在提高臨床醫(yī)生對MET通路異常的認識，推動罕見突變腫瘤的規(guī)范化診療，自2022年1月推出以來，吸引了來自全國各地的腫瘤科醫(yī)生的積極參與。
在5月份，共7個優(yōu)秀病例入選并發(fā)布在醫(yī)學界腫瘤頻道，分別由浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院沈茜教授、河南省腫瘤醫(yī)院穆曉倩教授、廣東省人民醫(yī)院徐崇銳教授、南昌大學第二附屬醫(yī)院徐華教授、西安交通大學第一附屬醫(yī)院龐亞梅教授、中國科學院大學寧波華美醫(yī)院應駿教授、陸軍特色醫(yī)學中心大坪醫(yī)院馮燕教授提供。
那么這些病例對于臨床上MET精準診療具有怎樣的啟示？作為我國目前唯一可及的高選擇性MET抑制劑，賽沃替尼在臨床實踐中的表現(xiàn)如何？對此，“醫(yī)學界”特邀中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院李峻嶺教授對這些病例進行了總結和點評，以吸取臨床經(jīng)驗，并促進MET規(guī)范化診療。
病例精彩內(nèi)容回顧
病例1：64歲女性EGFR 21號外顯子L858R突變肺腺癌伴腦轉移（cT2N0M1c，ⅣB期）患者。其一線邁華替尼、二線培美曲塞+鉑類化療、三線阿美替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療失敗后，基因檢測出MET擴增，于是患者參加臨床試驗接受谷美替尼治療，并在試驗終止治療后，改用賽沃替尼，同時加用伏美替尼進行雙靶治療。治療期間肺部原發(fā)灶縮小，腫瘤標志物下降，目前該患者已接受雙靶治療約10個月，仍在持續(xù)獲益中。（點擊查看病例全文）
病例2：55歲男性，確診為原發(fā)性非小細胞肺癌（NSCLC）伴腦轉移（cT2N3M1 IV期），基因檢測結果顯示MET擴增?；颊咭痪€采用培美曲塞+卡鉑+卡瑞利珠單抗方案治療3個月；二線采用賽沃替尼600mg qd po治療1個月后，肺部和腦部病灶療效評估均達到部分緩解（PR），并維持至今，目前已獲得8個月的無進展生存期（PFS）。（點擊查看病例全文）
病例3：67歲男性患者，體力狀況（PS）評分為1分，術后診斷為右下肺腺癌（cT3N2M1b，IVA期），且存在EGFR 19號外顯子缺失突變（19del+）。其一線治療使用吉非替尼，之后疾病進展（PD）并發(fā)生軟腦膜轉移。由于基因檢測顯示MET擴增，患者從21年207月開始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉，療效評價為PR。目前該患者病情維持穩(wěn)定，仍在持續(xù)用藥。（點擊查看病例全文）
病例4：60歲女性EGFR 19del+肺腺癌（IVB期，cT4N2M1c）患者，奧希替尼一線治療進展后出現(xiàn)MET擴增?；颊邚哪?0209月開始接受奧希替尼80mg+賽沃替尼400mg二線治療，一個月后療效評估為PR，并從11月開始將賽沃替尼劑量減半，至21年207月PD時，PFS為10個月。隨后，患者重新使用賽沃替尼400mg治療，并獲得疾病穩(wěn)定（SD）。目前患者已接受雙靶治療20個月。（點擊查看病例全文）
病例5：59歲男性，確診“右肺腺癌(T4N3M1a，IVA期)，伴縱隔淋巴結、右側胸膜轉移并右側胸腔積液”，且合并基礎疾病較多，基因檢測結果顯示MET14號外顯子跳躍突變和PD-L1高表達，給予賽沃替尼600mg qd治療，腫瘤一度達到PR，目前維持病情穩(wěn)定已達10個月。（點擊查看病例全文）
病例6：76歲IV期右肺腺癌患者，基因檢測顯示MET14號外顯子跳躍突變，由于當時國內(nèi)尚無高選擇性MET抑制劑獲批上市，因此采用多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼治療。隨著21年206月賽沃替尼在國內(nèi)獲批用于MET14號外顯子跳躍突變NSCLC，其從21年208月?lián)Q用賽沃替尼600mg qd po治療，并獲得PR。目前該患者已使用賽沃替尼約10個月，并維持PR。（點擊查看病例全文）
病例7：72歲左肺鱗癌（T4N0M0，IIIA期）患者，基因檢測結果顯示MET14號外顯子跳躍突變。經(jīng)賽沃替尼400mg QD（患者體重=50Kg）治療后，患者腫瘤獲得PR，并且在最近一次隨訪時仍維持PR。目前該患者已經(jīng)用藥近10月，仍在持續(xù)獲益中。（點擊查看病例全文）
李峻嶺教授總結點評
李峻嶺教授指出，2022年5月“MET勝例在沃”發(fā)布的7個優(yōu)秀病例中，包括MET14號外顯子跳躍突變和繼發(fā)MET擴增，肺腺癌以及肺鱗癌，且部分病例存在高齡、腦轉移、基礎疾病多、體力狀況差等對預后不利的因素，充分反映了臨床上MET通路異常病例的復雜性。
“經(jīng)以賽沃替尼為基礎的方案治療后，這些病例均獲得了較好的效果，遠遠超出預期，也高于歷史數(shù)據(jù)，包括PFS和生活質(zhì)量改善，而且總體耐受性良好?！崩罹X教授表示，“這些病例提供了賽沃替尼在真實世界臨床實踐中應用的數(shù)據(jù)，也是對臨床研究數(shù)據(jù)的補充，體現(xiàn)了賽沃替尼治療在MET通路異?；颊咧休^好的療效和安全性?！?/span>
1.MET檢測級別不斷提高，臨床醫(yī)生應加強重視
MET通路異常的主要形式包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達等。李峻嶺教授指出，近年來，隨著大家認識的不斷嘉盛，MET通路異常診療越來越受關注。而精準治療的前提是精準檢測，只有發(fā)現(xiàn)MET通路異常的病例后，才能更好地進行藥物治療，因此臨床上對MET通路異常檢測越來越重視。
李峻嶺教授介紹，在最新發(fā)布的2022版中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南[1]中，MET14號外顯子跳躍突變由2021版指南中的II級推薦上升到了I級推薦，充分體現(xiàn)了整個行業(yè)學會對于MET14號外顯子跳躍突變檢測重視程度的提升。
2.無論組織類型，MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者均可從賽沃替尼治療中獲益
憑借在II期臨床研究中取得的積極結果，賽沃替尼于21年20成為國內(nèi)首個獲批用于MET14號外顯子跳躍突變的靶向藥，并自此打開了國內(nèi)MET靶向治療的新局面。
數(shù)據(jù)[2,3]顯示，賽沃替尼治療的生存獲益明顯，總人群中位總生存期（OS）達12.5個月，中位PFS為6.9個月，客觀緩解率（ORR）為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，且起效非常迅速，中位起效時間（TTR）僅為1.4個月。而且，賽沃替尼在不同組織類型NSCLC中顯示出一致的獲益。其中肺肉瘤樣癌（PSC）人群中位OS達到10.6個月，中位PFS為5.5個月，ORR為50%，DCR為90%；其他NSCLC亞型（包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌等）人群的中位OS為17.3個月，中位PFS為7.0個月，ORR為54.8%，DCR為92.9%。
上述病例5和6為肺腺癌患者，病例7則為肺鱗癌患者，均存在MET14號外顯子跳躍突變，經(jīng)賽沃替尼治療都獲得了＞10個月的PFS，進一步驗證了賽沃替尼在不同組織類型NSCLC中的顯著獲益。“無論肺腺癌還是肺鱗癌，不同組織類型的MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者均可從賽沃替尼治療中獲益?！?/strong>李峻嶺教授談道。
3.賽沃替尼腦穿透能力強，為腦轉移患者保駕護航
由于賽沃替尼不是P-糖蛋白底物，理論上不易被血腦屏障外排泵排出，能夠維持腦內(nèi)的藥物濃度，這為賽沃替尼用于臨床腦轉移患者奠定了理論基礎。同時，臨床研究[2,4]也發(fā)現(xiàn)，賽沃替尼具有足夠的腦穿透能力，不論肺癌患者是否存在腦轉移，賽沃替尼均展示出了良好的腫瘤緩解和疾病控制，且生存獲益顯著。
上述病例1和病例2伴有腦轉移，病例3伴有軟腦膜轉移，經(jīng)以賽沃替尼為基礎的方案治療后，癥狀好轉，腦部病灶明顯縮小，且療效持久。“賽沃替尼具有很強的入腦效果，為顱內(nèi)轉移，包括令大家頭疼且非常麻煩的腦膜轉移患者，提供了一個高效的治療選擇?！?/strong>李峻嶺教授指出。
4.賽沃替尼能夠為MET擴增肺癌患者帶來明顯獲益，應用前景廣闊
“賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變的療效確切、安全性良好，并且在顱內(nèi)轉移、經(jīng)治以及整體狀況較差的患者中均具有不錯的效果?！崩羁X教授表示。與此同時，隨著針對EGFR、ALK等驅(qū)動基因突變的靶向藥物的廣泛使用，臨床上由于繼發(fā)MET擴增而導致耐藥的患者將越來越多。
TATTON研究[4]、ORCHARD研究[5]已經(jīng)證實了賽沃替尼聯(lián)合EGFR-TKI雙靶治療EGFR-TKI耐藥后MET擴增的初步療效。上述病例1-4均為MET擴增的肺癌患者，且之前已接受過化療、靶向治療或免疫聯(lián)合治療等多種治療方案，但經(jīng)賽沃替尼方案治療后均能夠有效克服耐藥，獲益持久，進一步驗證了臨床實際中賽沃替尼用于MET擴增的有效性。
“對于MET擴增耐藥的患者，賽沃替尼聯(lián)合用藥，確實可以給患者帶來很好的獲益，其具有廣闊的應用前景。”李俊嶺教授表示，以往臨床上對MET擴增的患者并沒有很好的治療方法，而賽沃替尼的上市為這些患者提供了一個非常好的治療手段和工具，能夠帶來顯著的獲益。
最后，李峻嶺教授提醒道，在肺癌的治療過程中，在當前治療手段效果不佳時，臨床醫(yī)生不要輕言放棄，而是要考慮到是否存在MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增等情況，提高對MET靶點檢測的重視，使更多患者有機會從賽沃替尼精準靶向治療中獲益。
李峻嶺 教授
中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師、醫(yī)學博士、教授
北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院博士生導師
美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員
國際肺癌研究會（IASLC）會員
北京腫瘤防治研究會轉化醫(yī)學分委會主委
參考文獻：
[1]2022版中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南.
[2]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].Lancet Respir Med.2021;9(10):1154-1164.
[3]Lu S et al.(2022)Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC.ELCC 2022,2MO.
[4]Lecia V Sequist,Ji-Youn Han,et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive,MET-amplified,non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors:interim results from a multicentre,open-label,phase 1b study[J].Lancet Oncol.2020;21(3):373-386.
[5]Sequist L V,Han J Y,Ahn M J,et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive,MET-amplified,non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors:interim results from a multicentre,open-label,phase 1b study[J].The Lancet Oncology,2020,21(3):373-386.
