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現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父 William Osler（威廉·奧斯勒）說過，「人類有三大敵人：發(fā)熱、饑荒和戰(zhàn)爭(zhēng)」。而發(fā)熱被放在在三大敵人的首位，足以體現(xiàn)了發(fā)熱對(duì)人類的影響不容忽視。2022 年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，也專門發(fā)表了「Fever of Unknown Origin（不明原因發(fā)熱）」的綜述，這表明在目前新冠疫情全球大流行的背景下，對(duì)于不明原因發(fā)熱需要給與更多的關(guān)注。

在中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì) 2022 年呼吸醫(yī)師年會(huì)（CACP2022）上，來自中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的梁志欣教授就不明原因發(fā)熱的臨床診療策略做了專題報(bào)告。

臨床發(fā)熱病例：

?病史介紹

蔡 XX，女性，58 歲，漢族，已婚，北京市公務(wù)員。主因「間斷發(fā)熱 1 月余」入院。

入院前 2 周無誘因出現(xiàn)畏寒，測(cè)體溫 38°C，晨起波動(dòng)在 37°C 左右，中午后體溫升至 38.5°C 左右，后體溫升高，波動(dòng)在 38.5°C ~ 39.8°C，伴有畏寒、肌肉酸痛、乏力、無寒戰(zhàn)，無呼吸道不適癥狀。

?化驗(yàn)檢查

入院后的化驗(yàn)檢查，IgE 為 1600 IU/mL，肺 CT 及其它化驗(yàn)結(jié)果基本正常。

PET-CT 及病理：PET-CT 檢查發(fā)現(xiàn)，患者頸部及腋下淋巴結(jié)腫大，行腋下淋巴結(jié)穿刺，病理學(xué)結(jié)果報(bào)告是反應(yīng)性的淋巴結(jié)增生，未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤病變。

布氏桿菌凝集試驗(yàn)（+）、血培養(yǎng)（+）。最后檢測(cè)布氏桿菌凝集試驗(yàn)和血培養(yǎng)都是陽性，患者最終確診為布氏桿菌病（圖 1）。

圖 1

這是一例臨床上不明原因發(fā)熱的病例，雖然最終明確診斷為布氏桿菌病，經(jīng)過針對(duì)性治療病情很快好轉(zhuǎn)，但臨床診療過程非常曲折，不明原因發(fā)熱的診治在臨床上仍然充滿挑戰(zhàn)，因此，在這里針對(duì)不明原因發(fā)熱的臨床診療策略進(jìn)行討論。

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一

FUO 常規(guī)診治流程

?發(fā)熱的相關(guān)定義

發(fā)熱：根據(jù)美國(guó) ACCM 和 IDSA 定義，核心溫度 ≥ 38.3°C

不明原因發(fā)熱（Fever of Unknown Origin, FUO）：反復(fù)發(fā)熱體溫（核心溫度）≥ 38.3°C；病程超過 3 周（包括 1 周住院時(shí)間）；經(jīng)過一周較完備的住院檢查后仍不能明確診斷者（圖 2）。

圖 2. 體溫測(cè)量方法

內(nèi)源性致熱和退熱因子：發(fā)熱可以認(rèn)為是內(nèi)源性的致熱和退熱因子失衡導(dǎo)致的。常見的內(nèi)源性致熱因子包括 IL-1、TNF-α、IL-6、NF-κB、AP-1 等，內(nèi)源性退熱因子包括 IL-1 RA、IL-10、TNF-α-BP。

?發(fā)熱的病理生理機(jī)制

發(fā)熱的病理生理機(jī)制，可以概括為外源性的觸發(fā)因素，導(dǎo)致內(nèi)源性致熱因子的信號(hào)傳遞，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)之后，經(jīng)過傳遞到達(dá)效應(yīng)器——神經(jīng)、肌肉，同時(shí)會(huì)通過激素分泌等途徑，共同導(dǎo)致發(fā)熱早期的一些臨床癥狀和后期的如寒顫等癥狀的出現(xiàn)（圖 3）。

圖 3. 發(fā)熱的病理生理機(jī)制

?發(fā)熱和退熱對(duì)機(jī)體的影響（獲益和危害）

發(fā)熱對(duì)機(jī)體的影響，其實(shí)是利弊兼有的。發(fā)熱對(duì)機(jī)體的代謝、胃腸功能、舒適程度都會(huì)造成影響，但是在臨床上，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀后不一定都要進(jìn)行退熱。以下是文獻(xiàn)中列出的一些關(guān)于發(fā)熱的危害和獲益的觀點(diǎn)（圖 4）。

圖 4. 退熱的獲益和危害

?發(fā)熱的分類

發(fā)熱通常分為四類，分別是經(jīng)典型發(fā)熱、住院患者發(fā)熱、粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱和 HIV 感染者發(fā)熱。臨床上對(duì)于 FUO 的診斷需要區(qū)分不同類型，并根據(jù)發(fā)熱的特點(diǎn)，再分別進(jìn)行對(duì)應(yīng)的檢查和治療（圖 5）。

圖 5. 經(jīng)典發(fā)熱待查與特殊人群發(fā)熱比較

?發(fā)熱的診斷流程

經(jīng)典型的 FUO 診療流程可以參考 2017 年發(fā)表在《中華傳染病雜志》上面的專家共識(shí)（圖 6），對(duì)于臨床有很好的指導(dǎo)作用。需要強(qiáng)調(diào)的是，有一些不明原因發(fā)熱，臨床上經(jīng)過很長(zhǎng)時(shí)間的檢查和診斷，如果仍然無法明確診斷，后期的隨訪是非常重要的，因?yàn)榧膊∈窃趧?dòng)態(tài)發(fā)展的，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，一些臨床癥狀和體征將逐漸出現(xiàn)，對(duì)于明確最終診斷具有重要的價(jià)值。

圖 6. 經(jīng)典型 FUO 診療流程

?發(fā)熱的分類伴特殊癥狀的診斷線索

發(fā)熱的過程中，有一些特殊的伴隨癥狀和既往史可以為我們提供診斷線索，需要詳細(xì)詢問和查體，比如伴隨癥狀中頭痛、結(jié)膜充血、聽力喪失、關(guān)節(jié)疼痛等，既往史中的旅游病史、出血病史等。對(duì)于不明原因發(fā)熱的患者，對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問和仔細(xì)的體格檢查，對(duì)于明確診斷具有至關(guān)重要的作用（圖 7）。

圖 7

?PET-CT 在 FUO 中應(yīng)用價(jià)值

如果發(fā)熱原因經(jīng)過詳細(xì)的化驗(yàn)檢查仍不能明確，可以考慮 PET-CT 的檢查。Meta 分析結(jié)果顯示，PET-CT 在 FUO 中診斷價(jià)值在 46% ~ 75% 之間。如果有條件，建議患者做 PET-CT，因?yàn)槠淇梢詾槲覀兲峁┮粋€(gè)相對(duì)明確的方向——哪個(gè)部位可能有問題，我們可以再進(jìn)行具體部位的針對(duì)性檢查。在前面的專家共識(shí)也提到，如果經(jīng)過第一階段的檢測(cè)之后病因仍不能明確，那么在第二階段，是需要考慮做 PET-CT 檢查的。

?FUO 相關(guān)的有創(chuàng)檢查

包括：淋巴結(jié)穿刺/切除活檢、肝穿刺活檢、骨髓穿刺活檢、支氣管鏡檢查/經(jīng)支氣管肺活檢、腎活檢、經(jīng)皮活檢、胸膜/腹膜活檢等。

FUO 最終的確診存在難度和挑戰(zhàn)。如果有條件，要盡快進(jìn)行病理學(xué)/組織學(xué)/微生物學(xué)檢查，包括淋巴結(jié)活檢、肝穿、骨穿、支氣管鏡檢查等。尤其重要的是淋巴結(jié)的檢查，因淋巴結(jié)會(huì)隨著病情的發(fā)展有其特征性的變化規(guī)律，淋巴結(jié)不一定從發(fā)病后一直都腫大，可能是發(fā)熱的時(shí)候腫大，不發(fā)熱的時(shí)候不腫大。所以，臨床醫(yī)生對(duì)于腫大的淋巴結(jié)的檢查一定要及時(shí)，如果有可疑，盡量去做淋巴結(jié)穿刺或者切除活檢，對(duì)于明確診斷可以提供非常有價(jià)值的線索。

?FUO 的治療

1. 確診后的病因治療

2. 診斷性治療：抗菌素、抗結(jié)核藥物、激素

3. 對(duì)癥治療：退熱藥物、激素

需強(qiáng)調(diào)的是，如果 FUO 的病因不清，我們可以進(jìn)行診斷性治療，不推薦激素作為常規(guī)的診斷性治療措施。但是在能夠保證安全的情況下，如果病情有需要，酌情使用激素進(jìn)行診斷性的治療也可以。目前的專家共識(shí)/指南中，沒有明確推薦哪種具體的情況下可以用激素診斷性治療。

對(duì)于對(duì)癥治療，有時(shí)候我們會(huì)發(fā)現(xiàn)病人發(fā)熱很明顯，有的甚至達(dá)到 40°C，此時(shí)激素也是可以作為對(duì)癥治療的藥物，但是第一不推薦常規(guī)用，第二需要充分考慮激素的不良反應(yīng)。

二

COVID-19 流行期間發(fā)熱患者的管理

COVID-19 是國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生時(shí)間，全球現(xiàn)仍處于「疫情時(shí)代」。

?COVID-19疫情判斷和防控難度極大

首先影響病毒傳播的因素包括：個(gè)體易感性、疫苗注射、有效的藥物及社會(huì)隔離措施。病毒適應(yīng)人體后致病性（病毒毒力）有所減弱，傳播性依然很強(qiáng)。

WHO 專家預(yù)判：全球 COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)水平非常高，大流行預(yù)計(jì)要持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。

?發(fā)熱是 COVID-19 的最常見癥狀

?COVID-19 與普通發(fā)熱性疾病明顯不同

新冠肺炎與普通發(fā)熱性疾病性質(zhì)明顯不同。普通發(fā)熱危害性不大，但是新冠肺炎發(fā)熱，會(huì)導(dǎo)致全身性的狀況，對(duì)免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)都會(huì)造成比較明顯的損傷，其機(jī)制與普通發(fā)熱不一樣。

?COVID-19 對(duì)發(fā)熱患者診療工作產(chǎn)生了諸多影響

?COVID-19 流行期間發(fā)熱的管理模式發(fā)生改變

COVID-19 的流行使發(fā)熱的管理模式發(fā)生改變，現(xiàn)在每個(gè)醫(yī)院都專門設(shè)置了發(fā)熱門診，發(fā)熱門診成為了發(fā)熱患者管理的第一站。自 2020 年 1 月新冠肺炎爆發(fā)以來，F(xiàn)UO 診室已成為醫(yī)院疾病預(yù)防鑒定第一站。

?COVID-19 流行期間發(fā)熱患者管理

COVID-19 的流行期間，對(duì)于不明原因發(fā)熱的患者，首要的關(guān)注點(diǎn)是要排除 COVID-19 及其他傳染性疾病。因?yàn)楹芏嗟膫魅拘约膊《际且园l(fā)熱為臨床表現(xiàn)的。

其影響因素是眾多的，包括發(fā)熱門診房間設(shè)置和流程的合理性、隔離房間、輔助診斷條件、核酸檢測(cè)能力等。

?醫(yī)療條件不足時(shí)——發(fā)熱患者的管理（圖 8）

圖 8

?COVID-19 流行期間發(fā)熱門診布局

以前的發(fā)熱門診相對(duì)比較簡(jiǎn)陋，分區(qū)不明，容易造成就診過程中交叉感染。COVID-19 期間的發(fā)熱門診布局要求明確區(qū)，比如在下面這篇文獻(xiàn)中（圖 9），分為紅區(qū)、黃區(qū)，如果患者是傳染病高?；颊撸瑏黹T診后直接進(jìn)入紅區(qū)篩查，包括等候區(qū)、治療區(qū)，都要進(jìn)行隔離區(qū)分，而非高危的患者，進(jìn)入黃區(qū)，以最大限度的降低交叉感染風(fēng)險(xiǎn)。

圖 9

?COVID-19 流行期間發(fā)熱患者管理流程

COVID-19 流行期間，臨床醫(yī)生需要從接診和詢問病史開始，就要區(qū)分發(fā)熱患者是否可能是傳染性疾病患者，從診療流程上跟以往有了明顯不同，因此，COVID-19 的流行再次提醒臨床醫(yī)生，在接診 FUO 患者過程中要將突發(fā)的烈性傳染病納入臨床診療考慮范疇。

總結(jié)：

1. 發(fā)熱既是臨床常見疾病的多發(fā)表現(xiàn)，其病因多樣，診治挑戰(zhàn)性強(qiáng)，骨髓穿刺和活檢、PET-CT、病理組織活檢對(duì)于明確病因有重要價(jià)值。

2. COVID-19 流行期間對(duì)于發(fā)熱患者要高度警惕傳染性疾病，尤其是烈性呼吸道傳染病的可能性并加以鑒別。

3. 對(duì)于聚集性發(fā)熱或近期連續(xù)出現(xiàn)的符合某些共性特征的發(fā)熱患者要建立完備的診治流程和上報(bào)制度，做到做發(fā)現(xiàn)，早報(bào)告，早隔離，早診治。

4. COVID-19 流行期間要根據(jù)流行病學(xué)病史、混著高危因素對(duì)發(fā)熱患者實(shí)施分層、分級(jí)管理和診治。

本文由薇薇整理自梁志欣教授的專題報(bào)告《不明原因發(fā)熱的診治策略》，感謝梁志欣教授的審閱！

編輯：美超

投稿：wangmeichao@dxy.cn

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