吉西他濱膀胱灌注治療復(fù)發(fā)性非肌層浸潤性膀胱癌的療效分析
白云金，楊玉帛，韓平，魏強(qiáng)，唐寅，王曉明，蒲春曉，李金洪
(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科)
摘要：目的 評價(jià)吉西他濱膀胱灌注化療治療表柔比星膀胱灌注化療后復(fù)發(fā)的非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的有效性及安全性。方法 回顧性分析52例經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后表柔比星灌注化療后復(fù)發(fā)的NMIBC患者臨床資料，其中23例灌注復(fù)發(fā)后行吉西他濱輔助灌注化療，29例繼續(xù)表柔比星灌注化療。比較兩組輔助性膀胱灌注后腫瘤無復(fù)發(fā)生存率、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、進(jìn)展率以及不良反應(yīng)。結(jié)果 吉西他濱輔助性膀胱灌注患者的2年腫瘤無復(fù)發(fā)生存率達(dá)65.22%，顯著高于表柔比星灌注組44.83%，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<>）。平均復(fù)發(fā)時(shí)間吉西他濱組（15.87±3.36）月明顯長于表柔比星組（10.06±3.04）月（P<>）。兩組患者進(jìn)展率和進(jìn)展時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，主要表現(xiàn)為尿頻、血尿、尿痛等，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論對于表柔比星輔助性膀胱灌注化療后復(fù)發(fā)的NMIBC患者，給予吉西他濱輔助性膀胱灌注化療療效顯著，能降低NMIBC復(fù)發(fā)率，延長無瘤生存時(shí)間，安全性較好。
經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。目前，膀胱灌注常用藥物包括卡介苗、絲裂霉素以及表柔比星等。其中，卡介苗是歐美國家常用且公認(rèn)有效的膀胱灌注藥物，但仍有近50%的患者5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，7%~30%的患者最終進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌[2]。至今對于復(fù)發(fā)性NMIBC灌注治療藥物的選擇尚無定論。吉西他濱是腫瘤全身化療常用藥物，具有良好抗腫瘤療效。近來研究顯示對于復(fù)發(fā)或難治性NMIBC患者，吉西他濱膀胱灌注能有效控制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)[3]，是一種新的具有廣闊臨床應(yīng)用前景的膀胱灌注藥物。本研究旨在探討吉西他濱膀胱灌注化療治療表柔比星膀胱灌注化療失敗的NMIBC的有效性及安全性。
1.資料與方法
1.1研究對象 回顧性分析華西醫(yī)院泌尿外科2012年7月至2013年12月收治的表柔比星膀胱灌注化療治療失敗的NMIBC患者79例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)確診的NMIBC 患者；（2）經(jīng)表柔比星膀胱灌注化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后腫瘤未進(jìn)展者；（3）具有完整病歷資料和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴隨其他嚴(yán)重疾?。唬?/span>2）圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（3）未按醫(yī)囑進(jìn)行正規(guī)治療。按上述標(biāo)準(zhǔn)，剔除早期失訪、非腫瘤原因死亡、治療欠規(guī)范及非吉西他濱或表柔比星治療的27例患者。共52例具有完整隨訪資料的NMIBC患者納入本次研究。其中，23例行吉西他濱灌注治療，29繼續(xù)表柔比星治療。
吉西他濱組平均年齡（64.9±8.1）歲，男性19例，女性4例；Ta期14例，T1期9例；低級別11例，高級別12例；腫瘤直徑≥3cm者4例。表柔比星組平均年齡（65.4±7.9）歲，男性15例，女性14例；Ta期17例，T1期12例；低級別13例，高級別16例；腫瘤直徑≥3cm者6例。兩組患者均為單純尿路上皮癌，且兩組臨床病例資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1.2 灌注方法 吉西他濱組在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethralresection of bladder Tumor, TURBT)后24h內(nèi)即刻灌注吉西他濱1次（1000 mg/50 mL生理鹽水），以后每周1次，連續(xù)8次，后改為每月1次，共持續(xù)1年。表柔比星組在TURBT后24h內(nèi)即刻灌注表柔比星1次（50mg/50 mL 生理鹽水），以后每周1次，連續(xù)8次，后改為每月1次，共持續(xù)1年。兩組灌注液在膀胱中保留30min。
1.3 評價(jià)指標(biāo) 本研究觀察指標(biāo)為2年無復(fù)發(fā)生存率，無瘤生存時(shí)間，腫瘤進(jìn)展率，進(jìn)展時(shí)間和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況。腫瘤復(fù)發(fā)定義為病理活檢證實(shí)有膀胱腫瘤病灶。無瘤生存時(shí)間定義為從術(shù)后開始到膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展定義為復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤分期或腫瘤級別較手術(shù)時(shí)增加。腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展時(shí)間為從術(shù)后開始到發(fā)生腫瘤進(jìn)展時(shí)間。不良反應(yīng)采用國際通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0 版（Common ToxicityCriteria version 3.0,CTCV3.0）進(jìn)行評估。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)，腫瘤無復(fù)發(fā)生存率采用Kaplan-Meier分析，以P <>為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1腫瘤復(fù)發(fā)率和平均復(fù)發(fā)時(shí)間 中位隨訪時(shí)間吉西他濱組22月（12~30）月，表柔比星組23月（12~31）月。吉西他濱組8例復(fù)發(fā)（34.78%），表柔比星組16例復(fù)發(fā)（55.17%），均為術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)（4~20）月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間吉西他濱組（15.87±3.36）月明顯長于表柔比星組（10.06±3.04）月（P <>），兩組2年腫瘤無復(fù)發(fā)生存率分別為65.22%、44.83%，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <>）(見圖1)。
圖1：兩組腫瘤無復(fù)發(fā)生存率比較
2.2腫瘤進(jìn)展率和進(jìn)展時(shí)間 吉西他濱組3例（13.04%）腫瘤進(jìn)展，表柔比星組6例（20.69%）腫瘤進(jìn)展，二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2 =0.126，P = 0.723）。二者平均進(jìn)展時(shí)間分別為（27.67±2.08）月、（21.17±6.68）月，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.154）。
2.3不良反應(yīng) 由表1可見兩組患者耐受性均較好，均未發(fā)生4級或5級不良反應(yīng)。兩組患者共19例灌注化療藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)，吉西他濱組共8例不良反應(yīng)，表柔比星組共11例，主要表現(xiàn)為尿痛、尿頻、血尿以及嘔心嘔吐等，均為2級或3級，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異（P=0.815）。吉西他濱組26.09%（6/23）2級不良反應(yīng)總數(shù)與表柔比星組31.03%（9/29）比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.696）；吉西他濱組8.7%（2/23）3級不良反應(yīng)總數(shù)與表柔比星組6.9%（2/29）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
3討論
膀胱腫瘤是我國泌尿系常見惡性腫瘤，對于NMIBC，其治療目的在于消除原發(fā)腫瘤，抑制或延遲復(fù)發(fā)和防止進(jìn)展。單純TURBT術(shù)后約50%~70%的患者于1~2年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]，可能與新發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞脫落種植或原發(fā)切除不完全有關(guān)，因此有效地清除和殺滅脫落細(xì)胞或殘留腫瘤是降低復(fù)發(fā)率的重要手段。TURBT術(shù)后輔助性膀胱灌注治療的應(yīng)用有效降低了40%腫瘤復(fù)發(fā)幾率[5]。目前認(rèn)為卡介苗是最有效的膀胱灌注藥，但由于卡介苗毒副作用顯著且對低?；颊叽嬖谶^度治療可能，故其主要用于中、高危NMIBC患者[1]。對于卡介苗灌注治療失敗者可選擇行膀胱癌根治術(shù)或其他藥物灌注治療，膀胱癌根治術(shù)對患者生活質(zhì)量影響較大，對于拒絕或不適行該手術(shù)者，選擇其他藥物膀胱灌注治療就顯得尤為重要。
吉西他濱屬細(xì)胞周期特異性藥物，能抑制DNA合成，發(fā)揮細(xì)胞毒性抗腫瘤作用。目前吉西他濱單藥和聯(lián)合鉑類已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期肺癌、胰腺癌和肝癌的治療，可改善患者生活質(zhì)量，延長患者總生存期[6-8]。晚期膀胱癌患者采用含吉西他濱的全身聯(lián)合化療亦有較好的療效，不良反應(yīng)較其他化療方案少。因此，含吉西他濱的全身聯(lián)合化療方案已成為中晚期膀胱癌靜脈全身化療的首選化療方案[1]。理想的膀胱灌注治療藥物應(yīng)具備對膀胱癌細(xì)胞有較高的特異性殺傷作用、能在癌細(xì)胞內(nèi)迅速達(dá)到有效藥物濃度且全身及局部毒副作用輕。吉西他濱的藥理學(xué)特點(diǎn)恰恰符合這些條件，它分子量大，膀胱粘膜吸收少，全身毒副作用輕；它脂溶性好，益于滲透進(jìn)入癌細(xì)胞，能迅速達(dá)到最大有效藥物濃度，具有良好的抗腫瘤作用。近期研究證實(shí)吉西他濱亦是TURBT術(shù)后有效的膀胱灌注藥物，能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)率，且耐受性較好[3,9-10]。DI等[10]多中心隨機(jī)對照研究比較了吉西他濱和卡介苗灌注治療卡介苗治療無效的NMIBC患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吉西他濱組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于卡介苗組（52.5%vs. 87.5%, P =0.002)，2年無瘤生存率高于卡介苗組（19% vs. 3%，P<>，然而疾病進(jìn)展率無差別（33% vs. 37.5%, P = 0.12)。膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多階段、多步驟的復(fù)雜過程，不同的階段具有不同的發(fā)生機(jī)制，針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段，可選擇不同抗腫瘤作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療，利用其協(xié)同作用達(dá)到增強(qiáng)灌注治療療效的目的。在預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)方面，采用吉西他濱聯(lián)合卡介苗或絲裂霉素灌注治療能降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長腫瘤復(fù)發(fā)周期，其效果顯著優(yōu)于單藥灌注，且安全性耐受性好[11-12]。
本研究結(jié)果顯示，吉西他濱膀胱灌注化療對表柔比星膀胱灌注化療后復(fù)發(fā)的NMIBC患者能顯著提高患者2年無復(fù)發(fā)生存率，延長無瘤生存時(shí)間，灌注治療安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。因此，可考慮吉西他濱作為一些高?；驈?fù)發(fā)性NMIBC患者的膀胱灌注治療方案。
參考文獻(xiàn)
1. BABJUK M, BURGER M, ZIGEUNER R, et al. EAUguidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update2013 [J]. Eur Urol,2013,64(4):639-653.
2. AHN JJ, MCKIERNAN JM. Newagents for bacillus Calmette-Guérin-refractory bladder cancer [J]. UrolClin North Am. 2013,40(2):219-232.
3. JONES G, CLEVESA, WILT TJ, et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladdercancer [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012,1:CD009294.
4. SCHENK-BRAAT EA, BANGMA CH. Immunotherapy forsuperficial bladder cancer [J]. Cancer ImmunolImmunother, 2005,54(5):414-423.
5. SYLVESTER RJ, OOSTERLINCK W, VAN DER MEIJDEN AP.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases therisk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysisof published results of randomized clinical trials [J]. J Urol, 2004,171(6 Pt 1):2186-2190.
6. QIU MT, DING XX, HU JW, et al. Fixed-dose rateinfusion and standard rate infusion of gemcitabine in patients with advancednon-small-cell lung cancer: a meta-analysis of six trials [J]. Cancer ChemotherPharmacol, 2012,70(6):861-873.
7. LI Q, YUAN Z, YAN H, et al. Comparison ofgemcitabine combined with targeted agent therapy versus gemcitabine monotherapyin the management of advanced pancreatic cancer [J]. Clin Ther,2014;36(7):1054-1063.
8. VALLE JW, FURUSE J, JITLAL M, et al. Cisplatinand gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of tworandomised trials [J]. Ann Oncol, 2014,25(2):391-398.
9. 白云金，李金洪，魏強(qiáng)，等. 吉西他濱膀胱灌注治療研究進(jìn)展[J]. 臨床泌尿外科雜志. 2014, 29(10): 942-945.
10. DI LORENZO G, PERDONà S, DAMIANO R, et al.Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérinfailure in non-muscle-invasive bladder cancer: a multicenter prospectiverandomized trial [J]. Cancer, 2010,116(8):1893-1900.
11. CHO DY, BAE JH, MOON DG, et al. The effects ofintravesical chemoimmunotherapy with gemcitabine and Bacillus Calmette-Guérinin superficial bladder cancer: a preliminary study [J]. J Int Med Res,2009,37(6):1823-1830.
12. COCKERILL PA, KNOEDLER JJ, FRANK I, et al.Intravesical Gemcitabine in combination with Mitomycin C as salvage treatmentin recurrent non-muscle invasive bladder cancer [J]. BJU Int, 2015. doi:10.1111/bju.13088.
