編者按：
隨著對腎癌發(fā)病分子機制的深入研究，晚期轉(zhuǎn)移性腎癌靶向分子藥物的研發(fā)持續(xù)發(fā)酵。2015～2016年，美國FDA依據(jù)最新臨床試驗結(jié)果先后批準nivolumab和cabozantinib用于既往接受抗血管生成治療的晚期腎細胞癌患者。與依維莫司（everolimus）相比，cabozantinib作為VEGFR、MET和AXL等靶點的特異性抑制劑，能明顯提高酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療失敗晚期腎癌患者的無疾病生存時間。
而作為腎癌免疫治療關(guān)鍵檢查點PD-1的抑制劑——nivolumab，通過阻斷PD-1和其受體的結(jié)合，保證效應T細胞完成對腫瘤細胞的殺傷。在有關(guān)nivolumab的CheckMate-025 Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，在總共821例TKI治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中，nivolumab治療組患者的總生存期達到25.0個月，其總生存期比依維莫司組患者延長5.4個月。似乎，退居幕后多年的腎癌免疫治療因此再一次回到晚期腎癌的治療舞臺。
2016年4月2～3日，第七屆國際腎癌高峰論壇（Conference Of Renal cancer Experts，CORE）會議在瑞士日內(nèi)瓦召開。在本次會議上，國際知名腎癌專家Bernard Escudier和David McDermott教授先后就腎癌的免疫治療進行了精彩的專題演講，引起了與會人員的共鳴?，F(xiàn)將兩位教授的一些最新研究報道和理念在此與大家分享。
Escudier教授首先系統(tǒng)回顧了腎癌免疫治療的變遷。在晚期腎細胞癌的第一個靶向分子藥物索拉非尼（sorafenib）上市之前，晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療一直依賴于以細胞因子IFN-α和 IL-2為主的免疫治療。盡管早在1992年FDA即批準大劑量IL-2為治療晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的一線標準用藥，但其總體療效有限，腫瘤客觀緩解率僅5%～27%，加上該藥物較嚴重的毒副反應，使其在臨床治療中的使用備受質(zhì)疑。為了提高療效，各國學者在治療方案上做了多種嘗試，包括：IL-2聯(lián)合IFN-α、IL-2聯(lián)合細胞免疫治療、IL-2聯(lián)合抗腫瘤化療藥物以及諸如IL-12和IL-15等新型免疫因子治療，但結(jié)局總是令人失望。在細胞因子治療時代，此類患者的總體生存期僅13個月。
2005年以來，各種新型小分子靶向藥物陸續(xù)問世，并不斷顯示出其在療效和安全性方面的優(yōu)勢。但我們不可否認的是，患者對目前的所有靶向分子藥物均會在用藥后5～11個月產(chǎn)生耐藥及抵抗，病情終究會進展。令我們欣喜但又不解的是，在接受IL-2治療的晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的患者中，有約5%患者會出現(xiàn)長期腫瘤完全緩解，但遺憾的是我們無法在治療前找到預測IL-2療效的指標。正是由于IL-2在一些選擇性患者中可能出現(xiàn)長期腫瘤完全緩解，IL-2治療至今仍然都是晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌一線治療的可選藥物之一。
近年，腫瘤細胞免疫反應在腫瘤演進中的作用受到越來越多的關(guān)注，在細胞免疫啟動相和效應相激活或抑制細胞免疫殺傷作用的免疫關(guān)鍵檢查點隨即成為了腫瘤免疫研究的重點，其中針對參與T細胞活化的CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）、參與效應T細胞識別殺傷腫瘤細胞的PD-1（programmed cell death-1）和PD-L1（programmed cell death ligand-1）是目前免疫檢查點研究的熱點。2015年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》刊登了Robert Motzer教授主持開展的有關(guān)PD-1單克隆抗體——nivolumab在晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌二線治療中療效的Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-025研究）結(jié)果，該藥是目前唯一使晚期腎癌患者總生存期超過2年的二線藥物，F(xiàn)DA隨即宣布批準nivolumab成為晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的新的二線藥物，NCCN甚至以優(yōu)于依維莫司的證據(jù)等級進行了推薦。
盡管目前尚沒有免疫檢查點抑制劑作為一線藥物治療的臨床試驗報道，但我們?nèi)詴蛔÷?lián)想，晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的主要治療是否會再次回歸免疫治療？McDermott教授就免疫關(guān)鍵檢查點抑制劑在晚期腎癌治療中目前面臨的問題或困惑進行了闡述。
首先，仔細分析按RECIST評價標準的療效評價結(jié)果后，我們不難發(fā)現(xiàn)：CheckMate-025研究中，在幾乎所有基線均一致的情況下，nivolumab組和依維莫司組患者具有極其相似的腫瘤控制率（ORR：59% vs. 61%）和無疾病進展生存時間（PFS：4.6 vs. 4.4個月,P=0.11），但最終兩組患者的總生存時間具有顯著統(tǒng)計學差異（25.0 vs. 19.6個月,P=0.002）。上述結(jié)果提示：現(xiàn)行的實體腫瘤RECIST標準是否適用于nivolumab的療效評估和預測？既然nivolumab是PD-1的單克隆抗體，那么患者腫瘤細胞表達的PD-1配體PD-L1的差異表達是否可以作為預測nivolumab療效的指標呢？遺憾的是，若按PD-L1陽性表達率1%進行分層分析，CheckMate-025研究中PD-L1的表達與nivolumab療效無關(guān)，PD-L1>1%組患者的總體生存時間甚至不如PD-L1<1%組（21.8 vs.="">
其次，在臨床研究中還觀察到，與傳統(tǒng)靶向分子藥物作用機制有所不同，在接受nivolumab治療時，腫瘤控制并非迅速出現(xiàn)腫瘤體積縮小或出現(xiàn)液化壞死，而是可能需要活化的殺傷T細胞首先在腫瘤組織周圍聚集，此時在影像學上反而可能表現(xiàn)為腫瘤體積增大，之后通過免疫細胞的殺傷作用，腫瘤才逐漸縮小。對這一現(xiàn)象，McDermott教授特別提到了假性進展（pseudo-progression）這一概念。也許只有延長治療時間，才能更好地區(qū)別假性進展和真性進展，最終使患者真正受益。
晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的序貫治療模式一直為各國學者爭論不休。在此之前，大家會反復討論到底是TKI-mTOR還是TKI-TKI？現(xiàn)在我們還需要關(guān)心TKI-immunotherapy的序貫治療模式療效怎樣？相關(guān)基礎研究證實：舒尼替尼（sunitinib）、培唑帕尼（pazopanib）、貝伐珠單抗（bevacizumab）等TKI藥物既可以通過其直接抗腫瘤作用促進腫瘤細胞凋亡，也可以通過其抗血管生成間接導致腫瘤細胞死亡，腫瘤相關(guān)抗原更易大量暴露并被抗原呈遞細胞（Antigen presenting cell）識別，繼而大量激活T淋巴細胞，最終導致細胞免疫反應參與抗腫瘤治療。TKI-immunotherapy序貫治療存在充分的理論支持依據(jù)。
同時，McDermott教授也提及TKI聯(lián)合immunotherapy或不同免疫關(guān)鍵檢查點抑制劑聯(lián)合治療模式的前景。CheckMate-016研究的一些初步結(jié)果告訴我們，這樣的聯(lián)合治療的確可以提高抗腫瘤療效，但安全性問題有待商榷?；谏鲜鲅芯?，與聯(lián)合治療相比，TKI-immunotherapy序貫治療似乎是一種更加合理的治療模式，但這種序貫治療方式的確切療效仍有待大宗臨床研究證實。目前，我國學者關(guān)于免疫關(guān)鍵檢查點抑制劑的研究相對較少，所以未來4～5年，我國可能還不能獲得新型免疫治療藥物，TKI-mTOR序貫模式可能仍是主要推薦。
大量免疫檢查點抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療以及新型免疫檢查點相關(guān)免疫治療的研發(fā)和臨床試驗正在進行，希望這些研究能夠最終幫助我們揭開現(xiàn)在的所有疑惑，并根據(jù)越來越多的研究證據(jù)最終實現(xiàn)晚期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌治療的個體化及療效最大化。
專家簡介
曾浩，四川大學華西醫(yī)院泌尿外科教授、博士研究生導師，四川省泌尿外科專委青年委員會副主任委員、四川省抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專委會常委。主要從事泌尿系腫瘤和前列腺疾病的臨床診治，擅長泌尿系腫瘤，包括腎、腎上腺、膀胱及前列腺腫瘤的微創(chuàng)外科手術(shù)，尤其擅長高危/晚期前列腺癌和腎癌的系統(tǒng)化/個體化治療。負責“國家自然科學基金項目”兩項，作為主研參加國家級科研課題8項，先后承擔8項泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床研究。已在J Urol、The Prostate、J Androl、Asian J Androl、Urol Int、Int J Urol、Modern Pathol、Cancer Res、《中華泌尿外科雜志》等國際國內(nèi)學術(shù)雜志上發(fā)表SCI收錄論文50余篇，其中第一作者/通訊作者論文25篇。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
