邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。
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靶向治療是抗癌藥物研究的熱點，目前有很多的靶向藥物已經(jīng)被美國FDA以及其他的一些國家批準(zhǔn)用于治療癌癥，部分靶向治療藥物及方法還在臨床研究中。今天邱醫(yī)生就再跟大家一起聊一聊KRAS突變。那么，什么是KRAS突變呢？
靶點介紹
KRAS基因全名為：
V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，位于12號染色體，是RAS家屬的一個原癌基因，該家族還包含HRAS、NRAS等。
KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。后來進一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個“開關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長以及血管生成等過程的信號傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會持續(xù)刺激細(xì)胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
其實從發(fā)現(xiàn)KRAS基因至今，已經(jīng)過了30幾年，能有效對付它的方法仍然處在研究之中。而幾乎與它同期被發(fā)現(xiàn)的EGFR，現(xiàn)在已經(jīng)被研究得非常之多，也不斷推出了針對性的治療藥物有一代的、二代的和三代的EGFR-TKI。
各癌種突變情況
在各個瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：
肺癌
5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變
結(jié)直腸癌
36-40%的結(jié)直腸癌患者攜帶KRAS基因突變
胰腺癌
約60%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變
其他
在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變
臨床數(shù)據(jù)表明，KRAS突變的患者生存期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學(xué)性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達到有效的治療。目前暫時還沒有專門針對KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對KRAS突變的靶向藥物確實是迫在眉睫。下面是一些近期的臨床研究進展：
EGFR-TKI
曾經(jīng)有一段時間，科學(xué)家認(rèn)為EGFR是KRAS的上游信號通路，即使發(fā)生了KRAS突變，只要阻斷了EGFR這條上游的信號通路，是不是也就能間接地抑制KRAS突變呢？所以在第一代EGFR抑制劑問世之后，很多科學(xué)家紛紛開展臨床研究，期望打破KRAS突變無藥可用的局面。不幸的是，搞定了EGFR并不能讓KRAS老實下來，第一代靶向EGFR的靶向藥物erlotinib和gefitinib對KRAS突變無效，幾十個臨床研究結(jié)果都是這樣?？茖W(xué)家們開始懷疑，是否EGFR和KRAS兩條信號通路其實是相對獨立的？
而近期又有研究發(fā)現(xiàn)，敲除攜帶KRAS突變癌細(xì)胞的EGFR基因，癌細(xì)胞的生長變慢了，仔細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，這一行為使得突變后的KRAS蛋白活性降低了。這就說明，上游的EGFR信號，對突變的KRAS活性也是很重要的。因此，研究人員又做了更深入的研究，選用了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。這次發(fā)現(xiàn)，afatinib似乎對癌細(xì)胞的生長速度有抑制作用，而一代的erlotinib、gefitinib沒有表現(xiàn)出抑制作用。
更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶KRAS基因突變的癌組織與健康組織在基因表達組層面的差異。攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表達顯著升高，而且升高的程度與癌癥的分期呈正相關(guān)，分期級別越高，ERBB表達越多。這就表明，在攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織中，ERBB家族的信號是被激活的。第二代的EGFR抑制劑afatinib，作用范圍更廣泛，不僅可以抑制EGFR的活性，還可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，這可能就是實驗中afatinib能抑制癌細(xì)胞生長的原因吧。此項研究也從另一個角度也證實了ERBB家族對KRAS驅(qū)動肺癌腫瘤形成的重要性，泛ERBB抑制劑可能對于治療攜帶KRAS突變的肺癌有非常高價值。
KRAS抑制劑AMG510
在2019 ASCO上，安進公司公布了一個代號為AMG510的抗癌新藥的臨床數(shù)據(jù)。其實早在2013年，美國加州大學(xué)的Kevan Shokat小組率先驗證了小分子KRAS抑制劑的可行性，讓世界看到了希望。接下來，安進公司通過篩選了六百多個化學(xué)分子后，終于得到了AMG510這種小分子抑制劑。
2019 ASCO上公布的該項研究屬于Ⅰ期臨床研究，針對的正是具有KRAS突變的晚期癌癥患者，一共招募了22名患者，其中9名患者的可供分析。這9名患者中，有5名是肺癌患者，4名是直腸癌患者。通過小分子抑制劑AMG510末線治療后，有1例出現(xiàn)了部分緩解，6例病情穩(wěn)定，還有2例出現(xiàn)病情發(fā)展，客觀緩解率為11%。雖然這個數(shù)據(jù)從數(shù)值上而言，非常低，但這也是一項針對KRAS突變的非常有意義的探索性研究，后續(xù)應(yīng)該會有更多的藥物被研制出來。
谷氨酰胺酶抑制劑CB-839
2015年，MD Anderson腫瘤中心的Heymach團隊根據(jù)KRAS突變肺癌的共突變類型將KRAS突變分成三個亞組，分別是KRAS-TP53共突變（KP）、KRAS-STK11共突變（KL）、KRAS-CDKN2A共突變（KC）。在進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，三種不同類型的共突變腫瘤具有截然不同的生物學(xué)特性，并指出KL腫瘤對免疫治療反應(yīng)較差。
科學(xué)家考慮，除了直接抑制KRAS突變，是否有其他方式可以有效治療KRAS突變患者呢?
也許利用好KRAS突變肺癌的生物學(xué)特性也是治療KRAS突變肺癌不錯的選擇。
相關(guān)研究表明，對于KRAS-STK11-KEAP1共突變細(xì)胞系，無谷氨酰胺培養(yǎng)基可以完全抑制其增殖，同時使這類腫瘤細(xì)胞對氧化應(yīng)激敏感，這就證實了這類腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的依賴性。接下來，研究人員利用谷氨酰胺酶抑制劑CB-839進行進一步驗證，在PDX模型中，CB-839對于KRAS-STK11-KEAP1共突變腫瘤表現(xiàn)出非常好的抑制作用，但對于KRAS-TP53共突變的腫瘤則沒有任何抑制作用。在裸鼠實驗中也同樣證實了這一點。
盡管這只是一項臨床前研究，但是CB-839已經(jīng)成為一個非常有潛力的藥物進入了II期臨床試驗，同時其與PD-1抑制劑納武利尤單抗、PARP抑制劑及放療等聯(lián)用的臨床試驗都是非常值得期待。該研究為CB-839的進一步研究提供了理論基礎(chǔ)，CB-839也許能夠成為KRAS-STK11-KEAP1共突變腫瘤的有效治療藥物。
除了以上的一些研究，目前國內(nèi)也有專家在做MEK抑制劑（HL-085膠囊）、PD-1等藥物治療KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌的研究。因此，即使做基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶有KRAS突變也不要灰心，仍然有很多的選擇。
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時間到
國內(nèi)相關(guān)臨床試驗
試驗題目
卡瑞利珠單抗＋阿帕替尼治療KRAS突變非鱗非小細(xì)胞肺癌
適應(yīng)癥
IV期KRAS突變非鱗非小細(xì)胞肺癌
試驗?zāi)康?/span>
比較卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼與培美曲塞聯(lián)合卡鉑在IV期KRAS突變非鱗非小細(xì)胞肺癌患者一線治療中的有效性和安全性
試驗設(shè)計
試驗分類： 安全性和有效性
試驗分期： II期
設(shè)計類型： 交叉設(shè)計
隨機化： 隨機化
盲法： 開放
試驗范圍： 國內(nèi)試驗
目標(biāo)入組人數(shù)： 230人
入組條件
1 年齡：18-70歲，男女均可；
2 ECOG評分0或1分；
3 根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期系統(tǒng)第八版，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IV期非小細(xì)胞肺癌患者，且病理分型為腺癌；
4 由中心實驗室確證為KRAS基因突變的患者；
5 既往未接受過系統(tǒng)性抗腫瘤治療，包括以肺癌為適應(yīng)癥的臨床研究藥物的系統(tǒng)性治療。已接受過以治愈為目的的新輔助/輔助性化療、放療或同步放化療治療非轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者，自末次化療、根治手術(shù)、放療或同步放化療史的患者需距復(fù)發(fā)時間至少超過1年；
6 已知有活動性腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，只有符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)才可以入組：
1) 只允許有幕上和小腦轉(zhuǎn)移（即中腦、腦橋、延髓或脊髓不能有轉(zhuǎn)移灶）；
2) 已經(jīng)過充分治療（針對所有已知病灶的手術(shù)/放療）；
3) 充分治療結(jié)束后≥4周經(jīng)MRI檢查確認(rèn)沒有進一步疾病進展；
4) 相關(guān)癥狀（顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)功能異常）均已完全緩解；
5) 首次給藥前≤14天不需要接受皮質(zhì)類固醇激素（＞10 mg/天強的松或等效劑量）的治療。
國內(nèi)相關(guān)臨床試驗
試驗題目
HL-085聯(lián)合多西他賽治療KRAS突變的晚期非小細(xì)胞肺癌
適應(yīng)癥
KRAS突變的晚期非小細(xì)胞肺癌
試驗?zāi)康?/span>
評價HL-085聯(lián)合多西他賽治療KRAS突變的晚期NSCLC的安全性和耐受性、確定最大耐受劑量（MTD）/推薦的Ⅱ期臨床試驗劑量（RP2D）和劑量限制性毒性（DLT）。
試驗設(shè)計
試驗分類： 安全性和有效性
試驗分期： I期
設(shè)計類型： 單臂試驗
隨機化： 非隨機化
盲法： 開放
試驗范圍： 國內(nèi)試驗
目標(biāo)入組人數(shù)：27-39人
入組條件
1 根據(jù) AJCC 第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的、無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的Ⅲb-Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；
2 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療或拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期NSCLC；
3 基線時能夠提供足夠的組織學(xué)標(biāo)本進行基因突變檢測并確定為KRAS突變；
4 根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.1版）有可測量的病灶；
5 在研究藥物給藥治療前，既往化療、免疫療法或放療必須已完成至少4周，并且在研究藥物給藥前，所有相關(guān)毒性反應(yīng)（除脫發(fā)）均已得到恢復(fù)（恢復(fù)至≤1級或基線水平）；
6 用藥前至少14天內(nèi)未接受任何大手 研究治療首次術(shù)（基線腫瘤活檢除外）或發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷；
7 ECOG評分為0-1分；
說了這么多，相信大家對于KRAS突變也有了更進一步的認(rèn)識。最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細(xì)的信息。
