通用名稱】
甲磺酸伊馬替尼膠囊
【商品名稱】
格列衛(wèi) Glivec
【英文名稱】
Imatinib Mesylate Capsules武漢市第一醫(yī)院腫瘤科曾輝
【成份】
本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼，其化學(xué)名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽
其結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C29H31N7O·CH4SO3
分子量：589.7。
【性狀】
本品為膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色粉末。
【適應(yīng)癥】
用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。
用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的成人患者。
【規(guī)格】
0.1克
【用法用量】
開始劑量：一開始治療就應(yīng)由對慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行。
本品應(yīng)口服，每日一次，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水。
不能吞咽膠囊的病人，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋果汁中（100毫克約用90ml，400毫克約用200ml）。建議懷孕期和適齡婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸、或吸入，接觸打開的膠囊后用立即洗手。
- CML病人的治療劑量
對急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600毫克/日，對慢性期患者為400毫克/日。只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。
如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。
- GIST病人的治療劑量
對不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，本品的推薦劑量為400毫克/日。
在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日。
治療時間：對于GIST病人，本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進展。
下列情況中必須調(diào)整劑量：
如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。
嚴(yán)重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整：
如膽紅質(zhì)升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，應(yīng)停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
本品在治療減量后可繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克。
中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調(diào)整：
加速期或急變期（起始劑量600毫克/日）：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400毫克/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300毫克/日。
CML慢性期及GIST（起始劑量400毫克/日）患者：當(dāng)中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時再恢復(fù)用藥，劑量為400毫克/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復(fù)用藥時劑量減至300毫克/日。
肝功能衰竭患者的劑量：
有肝功能損害者本品的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹(jǐn)慎，目前尚無肝功能損害患者使用本品的臨床資料，無法提出劑量調(diào)整的建議。
腎功能衰竭和老年患者的劑量：
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對本品的藥代動力學(xué)無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調(diào)整的建議。
【不良反應(yīng)】
多數(shù)患者在服用本品期間會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)屬輕到中度。考慮到疾病本身也會產(chǎn)生癥狀，常難以明確他們的因果關(guān)系。
在CML的臨床試驗過程中，因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢粒慢性期患者中僅占1%，加速期中約占2%，慢粒急變期占5%。
在GIST臨床試驗中，因藥物相關(guān)的不良事件而停藥者占3.4%。
在CML和GIST病人中，最常見與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心（50-60%），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。
所有研究中均報告有浮腫和水潴留，發(fā)生率分別為47-59%和7-13%，其中嚴(yán)重者分別為1-3%和1-2%。大多數(shù)患者的浮腫表現(xiàn)為眶周和下肢浮腫。
也有報告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的。
這些事件通?？刹捎脮和Ｊ褂帽酒?，用利尿劑或給予某些支持治療而緩解。個別患者情況嚴(yán)重，甚至威脅生命。有1例慢粒急變患者因并發(fā)胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復(fù)雜臨床情況而死亡。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有一定關(guān)系，多見于每天>600毫克時。
按系統(tǒng)器官分類及發(fā)生的頻度，將不只是發(fā)生于個別患者的不良反應(yīng)羅列如下。
頻度的定義（CIOMS分類法）為：很常見：>10%，常見：>1% ≤10%，偶見：>0.1% ≤1%，罕見：>0.01% ≤0.1%，非常罕見≤0.01%。
全身性異常
很常見：周身浮腫（56%）、疲勞（15%）
常見：水潴留、發(fā)熱、疲勞、畏寒和體重增加
不常見：不適、出血
傳染病/感染
不常見：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染
血液與淋巴系統(tǒng)異常
很常見：中性粒細胞減少（14%）、血小板減少（14%）和貧血（11%）
常見：發(fā)熱性中性粒細胞減少
不常見：全血細胞減少、骨髓抑制
代謝和營養(yǎng)失衡
常見：食欲不振
不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)，低磷酸鹽血癥
罕見：高鉀血癥，低鈉血癥
精神異常
不常見：抑郁、焦慮、性欲降低
神經(jīng)系統(tǒng)異常
很常見：頭痛（11%）
常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠
不常見 ：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、感覺減退、嗜唾、偏頭痛
記憶損害
罕見：腦水腫、顱內(nèi)壓增高
眼異常
常見：結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊
不常見：眼刺激癥狀、結(jié)膜下出血、眼干、眶周浮腫。
罕見：黃斑水腫、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血
耳和迷路異常
不常見：頭暈、耳鳴
心臟異常
不常見：心力衰竭、肺水腫、心動過速
血管異常
不常見：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發(fā)冷
呼吸道、胸和縱隔異常
常見：鼻衄、呼吸困難
消化系統(tǒng)異常
很常見：惡心（51%）、嘔吐（25%）、腹瀉（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）
常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道反流、口腔潰瘍
不常見：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、嗝逆、口干
罕見：結(jié)腸炎
肝膽系統(tǒng)異
常見：肝酶升高
不常見：黃疸、肝炎、高膽紅質(zhì)血癥
罕見：肝衰竭
皮膚和皮下組織異常
很常見：周身浮腫（32%）、皮炎/濕疹/皮疹（26%）
常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、毛發(fā)稀少、盜汗
不常見：瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應(yīng)、紫癜、脫發(fā)、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎和大皰疹
罕見：血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、Steven-Johnson綜合征
骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常
很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（36%）、骨骼肌肉痛（14%）
常見：關(guān)節(jié)腫脹
不常見 ：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬
腎和泌尿系統(tǒng)異常
不常見：腎衰、腎區(qū)痛、尿頻、血尿
生殖系和乳房異常
不常見：男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫、月經(jīng)過多、乳頭疼痛、性功能障礙
研究中的檢查
不常見：體重減輕
實驗室檢查異常
所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以>750毫克/日的大劑量時發(fā)生率為高（I期研究），然而血細胞減少的發(fā)生率也明顯取決于病期，3或4度的中性粒細胞減少（ANC<1.0×109/L）和血小板減少（<50×109/L），在急變期和加速期發(fā)生率分別為58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分別只有14%和7%，前者為后者的2-3倍。4度中性粒細胞減少（ANC<0.5×109/L）和血小板減少（<10×109/L）發(fā)生率分別只有2%和1%。中性粒細胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時間分別為2-3周和3-4周。對于這類事件，一般情況下可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅少數(shù)病例需為此而長期停藥。
嚴(yán)重的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅質(zhì)升高少見（<4%病例），常需減量或停藥（中位數(shù)持續(xù)時間約為一周），只有不到0.5%患者由此而長期停藥。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但該例患者尚不能排除大劑量對乙酰氨基酚與本品的藥物相互反應(yīng)的結(jié)果（見藥物相互作用）。
偶見血堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脫氫酶升高。
【禁忌】
對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。
【注意事項】
大約有1-2%服用本品的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水），因此建議定期監(jiān)測體重，應(yīng)仔細評價體重的增加，必要時采取適當(dāng)?shù)闹С种委?。特別是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識別的水腫。
水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，目前尚無嚴(yán)重心衰者（按紐約心臟學(xué)會分類法的III-IV級）臨床應(yīng)用本品的經(jīng)驗。對這些患者用本藥要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用（見不良反應(yīng)）。
有關(guān)本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。
臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。
本品治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2－3個月查一次）。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量（見用法用量）。
開始治療前應(yīng)檢查肝功能（包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅質(zhì)和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時宜調(diào)整劑量（見用法用量）。
對駕駛員和機器操縱者能力的影響
尚無有關(guān)對駕駛員或機器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：動物研究表明本藥對生殖系統(tǒng)有毒性作用，但目前尚缺乏孕婦使用的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用后可能的好處大于對胎兒/嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用本品，必須告訴其對胎兒可能的危害。生育期婦女在服用本品期間應(yīng)勸其同時進行有效的避孕。
哺乳：在動物實驗中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物大量從乳汁中排出，但未進行過人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應(yīng)哺乳。
【兒童用藥】
到目前為止，兒童患者的用藥經(jīng)驗有限。
【老年用藥】
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學(xué)無明顯影響。
【藥物相互作用】
可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物
CYP3A4抑制劑：健康志愿者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量大大增加（平均最高血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）可分別增加26%和40%），尚無與其它CYP3A4抑制劑（如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素）同時服用的經(jīng)驗。
CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍（90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍）Cmax、AUC（0-24）和AUC（0-8）分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。其它誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪和含有St John麥汁浸膏制劑等，可能有類似問題，但尚未進行專門研究，因此同時服用這些藥物時須謹(jǐn)慎。
甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度
甲磺酸伊馬替尼使辛伐他?。–YP3A4底物）的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。當(dāng)同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素、哌咪清）時應(yīng)謹(jǐn)慎。甲磺酸伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮卓類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和H毫克－COA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。
在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制細胞色素P450異構(gòu)酶CYP2D6的活性，因此在與本品同時服用時，有可能增加全身與CYP2D6底物的接觸量，盡管尚未作專門研究，用藥時仍應(yīng)謹(jǐn)慎。
甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時服用華法令后可見到凝血酶原時間延長。因此在本品治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測凝血酶原時間。
應(yīng)告知病人避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。
【藥物過量】
體征和癥狀
劑量超過800毫克的經(jīng)驗尚少，也無劑量過量的病例報告。若發(fā)生過量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>
【藥代動力學(xué)】
本品藥代動力學(xué)是單劑量口服及達穩(wěn)態(tài)后評價的，劑量范圍在25-1000毫克。
本品劑量在25-1000毫克范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量穩(wěn)態(tài)時在1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學(xué)研究表明，性別對藥代動力學(xué)無影響，體重的影響也可忽略而不計。
吸收
膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服一次本品后血漿AUC的變異系數(shù)波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長），AUC略減少（7.4%）。
分布
約95%與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容量為4.91/千克體重，但紅細胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。
代謝
人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝（見藥物相互作用）。
排泄
甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產(chǎn)物，大便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。
特殊臨床情況藥代動力學(xué)
給予同樣的劑量（400毫克/天），GIST患者其穩(wěn)態(tài)時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據(jù)初步的GIST病人的人群藥代動力學(xué)研究，伊馬替尼的藥代動力學(xué)有3項指標(biāo)的變化（白蛋白、WBC和膽紅素）在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性影響。低白蛋白水平及較高的WBC水平降低清除（CL/f）。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。
肝腎功能衰竭
對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時要謹(jǐn)慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現(xiàn)問題。
【貯藏】
30℃以下保存。
【包裝】
鋁塑包裝，每盒120?；?80粒。
【有效期】
24個月。
【生產(chǎn)企業(yè)】
Novartis Pharma Stein AG, Switzerland
