診斷推薦的結(jié)果
目前的腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）診斷和管理指南由2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟和2011年美國心臟學(xué)會和美國卒中學(xué)會制定。上述指南依據(jù)傳統(tǒng)方法，結(jié)合具有科學(xué)證據(jù)的綜述和專家意見，然后用矩陣模型結(jié)合推薦意見分類和關(guān)于證據(jù)分級系統(tǒng)，對證據(jù)和推薦意見進(jìn)行分類。2010至2011年以來，CVT的診斷和管理已經(jīng)在多方面積累了新的證據(jù)。筆者的目的是用更加清晰和循證的方法，對歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟的前版指南進(jìn)行修訂。為達(dá)到該目的，已發(fā)表的CVT指南是依據(jù)推薦分級、評估、開發(fā)和評價系統(tǒng)制定的，并且遵循歐洲卒中組織的標(biāo)準(zhǔn)操作流程。
專家小組選擇與診斷和治療相關(guān)的主題，用于評價推薦意見。提出和同意以患者為中心的結(jié)果，然后將結(jié)果的重要性按照1-9分評價。根據(jù)投票，這些結(jié)果被分為極其重要、重要以及重要性有限。
對于每一個主題，專家小組提出一個或多個PICO[patient（患者）、intervention（干預(yù)）、comparator（比較）、outcome（結(jié)果）]問題，然后按照預(yù)先制定的檢索策略，對每一個PICO問題的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，確定相關(guān)研究，評價這些研究是否合格，并提取出PICO問題的相關(guān)數(shù)據(jù)。每一個PICO問題的證據(jù)經(jīng)過評估后，被分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量和極低質(zhì)量。推薦分為支持或反對該干預(yù)，并且按照強推薦或弱推薦對推薦力度進(jìn)行分級。若證據(jù)缺乏不足以進(jìn)行推薦時，為了避免推薦意見的不確定性，專家組決定盡量不制定建議。專家組推薦意見的制定過程中考慮了包括患者、醫(yī)療專業(yè)人員、第三方付款人員和政策制定者在內(nèi)的所有相關(guān)者的利益，這樣可以保證推薦意見在一定時間段內(nèi)的可操作性，減少操作變異。在一些特定的程序和治療中也允許患者參與。不除外少數(shù)正在進(jìn)行的研究會在短時間內(nèi)為少數(shù)PICO問題提供大量新的證據(jù)。對于少部分不能進(jìn)行推薦的PICO問題，僅撰寫了最佳的實踐要點，而未進(jìn)行分級。方法和結(jié)果的完整描述和完整的參考文獻(xiàn)參見本指南的擴展版。
診斷推薦的結(jié)果
1.1 神經(jīng)影像
1.1.1 PICO問題1：對懷疑CVT的患者，MR靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）是否能夠代替DSA用于CVT的診斷?
6項關(guān)于MRV與DSA對比的研究顯示，兩者有良好的診斷一致性。MRV能夠可靠地顯示DSA所示的顱內(nèi)大靜脈和靜脈竇。一項納入少量患者的研究顯示，DSA能夠較MRV更好地顯示小皮質(zhì)升靜脈和皮質(zhì)下深靜脈的狀態(tài)。一項納入20例CVT患者（均有DSA資料）的研究結(jié)果表明，MRI和MRV相結(jié)合可以診斷所有CVT。與DSA診斷技術(shù)具有高度一致性，κ值為0.95。
由于所有研究為具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：對于懷疑CVT的患者，建議MRV可以作為DSA的一種替代診斷技術(shù)。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
1.1.2 PICO問題2：對于懷疑CVT的患者，CT靜脈成像（computed tomographic venography，CTV）是否能夠代替DSA用于CVT的診斷?
僅有2項研究評價了這一問題。在一項包含25例患者的研究中，CTV能夠高度敏感地顯示DSA所示的顱內(nèi)靜脈循環(huán)。在一項針對年輕或不伴有高血壓的急性自發(fā)性顱內(nèi)出血患者的研究中，有7例（6%）患有CVT，患者均接受CTA和CTV檢查，并且第2天進(jìn)行了DSA檢查，結(jié)果顯示，CTA和CTV可以診斷出所有的CVT。
由于上述研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：對于懷疑CVT的患者，建議CTV可以作為DSA的一種替代診斷技術(shù)。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
1.1.3 PICO問題3：對于懷疑CVT的患者，CTV是否能夠代替MRI和MRA用于CVT的診斷?
3項研究共納入85例懷疑CVT患者，對比了CTV與MRV的結(jié)果顯示，CTV診斷出45例患者，MRV診斷出43例患者。CTV比MRV更容易并且更多地顯示出慢血流的靜脈竇和腦小靜脈。另外兩項研究對比了多排螺旋CTA與MRI和MRV用于CVT的診斷。CTV的優(yōu)勢在于有更快的圖像采集速度，且可用于體內(nèi)有起搏器和磁性金屬置入的患者，其劣勢是具有電離輻射及需靜脈注射對比劑。CTV診斷CVT的精確度與MRV相當(dāng)。MRI的優(yōu)勢在于可直接顯示血栓本身且能夠更加敏感地檢測到腦實質(zhì)病變。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：對于懷疑CVT的患者，建議CTV可以作為MRV的一種替代診斷技術(shù)。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
1.2 D-二聚體
PICO問題：對于懷疑CVT的患者，是否應(yīng)該在神經(jīng)影像學(xué)診斷CVT之前進(jìn)行D-二聚體的檢測?
近期的一項納入了14項研究共363例確診CVT患者的Meta分析結(jié)果表明，其中325例患者的D-二聚體水平升高，加權(quán)平均敏感度（weighted mean sensitivity，WMS）為89.1%（95% CI： 84.8-92.8，I2=30%；范圍為60.0-100.0）。此外，在92例癥狀持續(xù)時間長的患者中，80例出現(xiàn)了D-二聚體水平升高（WMS=83.1%； 95% CI：70.4-92.8）； 62例僅有孤立頭痛癥狀的患者中，50例出現(xiàn)了D-二聚體水平升高（WMS=81.6%；95%CI：65.7-93.3）；74例單一靜脈竇受累的患者中，64例出現(xiàn)了D-二聚體水平升高（WMS=84.1%；95% CI：75.3-91.3）。該Meta分析的其中7項研究提供了155例CTV確診和771例CTV排除診斷患者的數(shù)據(jù)，在確診的155例患者中，145例出現(xiàn)了D-二聚體水平升高（95%CI：87.5-97.1；范圍：83.3-100.0）；在排除診斷的771例患者中，692例D-二聚體水平正常（二分類WMS=89.7%；95%CI：86.5-92.2；范圍：83.1-100.0）。
在4項研究中，有2項研究顯示患者癥狀持續(xù)時間長與D-二聚體假陰性顯著相關(guān)，2項研究顯示孤立性頭痛的臨床表現(xiàn)與D-二聚體假陰性顯著相關(guān)。應(yīng)用受試者工作特征曲線對D-二聚體診斷疑似CVT的準(zhǔn)確性進(jìn)行評價，結(jié)果顯示其合并陽性似然比為9.1（95%CI：6.8-12.2），合并陰性似然比為0.07（95%CI：0-0.14）。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為低質(zhì)量。
推薦：除了僅表現(xiàn)為孤立性頭痛和癥狀持續(xù)時間過長（如>1周）的患者外，建議在進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查前，檢測D-二聚體水平以利于疑似CVT的診斷。證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱。
1.3 篩查血栓形成傾向
PICO問題：關(guān)于CVT患者的診斷，篩查血栓形成傾向能否預(yù)防靜脈血栓復(fù)發(fā)，降低病死率和改善功能預(yù)后?
目前尚無研究將篩查血栓形成傾向與未篩查血栓形成傾向進(jìn)行對比。4項研究探討了具有血栓形成傾向患者的腦靜脈血栓復(fù)發(fā)危險因素，這些研究樣本量在145-706例，結(jié)論有較大差異。兩項研究表明，血栓形成傾向與腦靜脈血栓復(fù)發(fā)無關(guān)；另兩項研究表明，血栓形成傾向增加了腦靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險。尚無研究探討血栓形成傾向的檢測與病死率間的關(guān)系。3項研究表明，具有血栓形成傾向的患者功能預(yù)后更差且后期的癲癇發(fā)生風(fēng)險增加。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：對于CVT的患者，不建議通過篩查血栓形成傾向來降低病死率、改善功能預(yù)后或預(yù)防靜脈血栓復(fù)發(fā)。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
藥品臨床試驗規(guī)范要點：對于懷疑有血栓形成高風(fēng)險的患者[如個人和（或）家族有靜脈血栓病史、年輕患者、不伴有短暫性或持續(xù)性危險因素]，可以通過篩查血栓形成傾向來預(yù)防靜脈血栓事件的復(fù)發(fā)。
1.4 惡性腫瘤篩查
PICO問題：篩查隱匿性惡性腫瘤（包括血液腫瘤）是否能夠改善CVT患者的預(yù)后?
11項納入了1780例患者的研究結(jié)果表明，惡性腫瘤是CVT的危險因素，其中99例（5.6%）患者患有惡性腫瘤。尚無研究報道隱匿性腫瘤的系統(tǒng)篩查。13項研究報道了1984例自發(fā)性CVT患者，其中294例（14.8%）患者未發(fā)現(xiàn)發(fā)病誘因。尚無數(shù)據(jù)探討對CVT患者隱匿性惡性腫瘤的篩查及其可能的作用。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：對于CVT的患者，不建議通過常規(guī)篩查惡性腫瘤來改善功能預(yù)后。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
治療結(jié)果的推薦
2.1 抗血栓治療
2.1.1 PICO問題———急性抗凝治療：對于急性CVT患者，抗凝治療能否較不抗凝改善患者的臨床預(yù)后?
兩項隨機試驗（也包含于近期更新的一項Meta分析中）納入了79例成年CVT患者，結(jié)果表明，應(yīng)用肝素（普通肝素或低分子肝素）抗凝治療降低了不良預(yù)后，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（死亡或不良預(yù)后的RR值為0.46，95% CI：0.16-1.31；死亡的RR值為0.33，95% CI：0.08-1.21）。經(jīng)過隨機分組，安慰劑組3例患者新發(fā)顱內(nèi)出血，其中1例死亡，2例患者基線無顱內(nèi)出血。肝素治療組的1例患者發(fā)生了嚴(yán)重的顱外出血（RR=2.90，95%CI：0.12-68.50）。
由于以上隨機對照試驗具有中度的偏倚風(fēng)險，這些證據(jù)被定義為中等質(zhì)量。
推薦：應(yīng)用治療劑量的肝素治療成人急性CVT患者。這條推薦同樣適用于基線伴有顱內(nèi)出血的患者。證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：強。
2.1.2 PICO問題———急性CVT中的肝素類型：對于急性CVT患者，低分子肝素是否比普通肝素更好地改善患者的臨床預(yù)后?
一項納入66例成人CVT患者的隨機試驗對比了低分子肝素與普通肝素治療效果。普通肝素組的32例患者中，6例（19%）在住院期間死亡；低分子肝素組的34例患者中，無一例死亡（低分子肝素組比普通肝素組：RR=0.0730，95% CI：0.0043-1.2400）。低分子肝素組的患者3個月后完全恢復(fù)的比例更高（RR=1.37，95% CI：1.02-1.83）。普通肝素組的患者中，3例發(fā)生了嚴(yán)重的出血并發(fā)癥（均為顱外），低分子肝素組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥（RR=0.1300，95% CI：0.0072-2.5100）。該項研究也存在研究方法上的一些缺陷。一項非隨機對照研究也表明，低分子肝素抗凝較普通肝素抗凝的預(yù)后更好（死亡或不良預(yù)后的校正OR值為0.42，95% CI：0.18-1.00），新發(fā)顱內(nèi)出血更少（校正OR=0.29，95%CI：0.07-1.30）。由于以上隨機研究和觀察研究有高偏倚風(fēng)險，該證據(jù)被評估為低質(zhì)量。
推薦：應(yīng)用低分子肝素代替普通肝素治療急性CVT患者。這條推薦不適用于對低分子肝素有禁忌證的患者（如腎功能不全）或需快速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的情況（如患者需要進(jìn)行神經(jīng)介入治療）。證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱。
2.1.3 PICO問題———急性CVT的溶栓和機械取栓治療：與抗凝治療相比，溶栓治療是否能夠改善急性CVT患者的臨床預(yù)后?
目前，仍無關(guān)于CVT溶栓治療的隨機對照試驗發(fā)表。有一項正在進(jìn)行的試驗將具有高風(fēng)險預(yù)后不良的成年CVT患者隨機分配至血管內(nèi)溶栓治療組與對照組（譯者注：2017年歐洲卒中大會上，該研究的結(jié)果已經(jīng)公布，顯示血管內(nèi)治療與單純抗凝治療相比，療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。目前已有許多CVT溶栓治療的個案報道和病例系列研究。近期一項系統(tǒng)評價統(tǒng)計顯示，其嚴(yán)重出血的發(fā)生率為9.8%（95%CI：5.3-15.6），癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為7.6%，病死率為9.2%。另外一項系統(tǒng)評價納入了185例患者，結(jié)果表明機械碎栓術(shù)的平均再通率（部分或完全再通）為95%。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為低質(zhì)量。急性CVT風(fēng)險評分<3或不伴有昏迷、精神狀態(tài)改變、深靜脈血栓形成、顱內(nèi)出血患者不良預(yù)后的風(fēng)險很低。因此，這部分患者不適合進(jìn)行過度干預(yù)或有潛在風(fēng)險的治療，如溶栓。并且，正在進(jìn)行的CVT溶栓或抗凝治療的隨機試驗也將低風(fēng)險的患者排除在外。
推薦：無法對CVT的溶栓治療作出推薦。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：不確定。
藥品臨床試驗規(guī)范要點：不推薦對不良預(yù)后風(fēng)險低的急性CVT患者采用溶栓治療。
2.1.4 抗凝的持續(xù)時間PICO問題1：對于CVT患者來說，長期（≥6個月）的抗凝治療能否較短期（<6個月）抗凝治療改善患者預(yù)后?PICO問題2，與短期抗凝治療相比，長期的抗凝治療能否降低靜脈血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險?
目前仍無隨機對照研究、前瞻性對照研究或病例對照研究評價口服抗凝藥物預(yù)防CVT和其他靜脈血栓形成復(fù)發(fā)的最佳持續(xù)時間。一項納入了706例患者、平均隨訪了40個月的回顧性研究顯示，在終止抗凝治療后，4.4%的CVT患者和6.5%的顱外靜脈血栓形成患者復(fù)發(fā)，總體復(fù)發(fā)率分別為23.6例/1000人年（95%CI：17.8-28.7）和35.1例/1000人年（95%CI：27.7-44.4）。在一項納入了624例CVT患者的前瞻性隊列研究中，2.2%的患者出現(xiàn)了CVT復(fù)發(fā)，4.3%的患者出現(xiàn)了其他靜脈血栓形成，這些患者多數(shù)正在進(jìn)行抗凝治療（58.3%的其他靜脈血栓形成患者和64.3%的CVT復(fù)發(fā)患者）。63%的靜脈血栓形成發(fā)生在第1年。在另外一項隊列研究中，145例患者終止抗凝治療后隨訪，所有靜脈血栓形成復(fù)發(fā)率為2.03例/100人年，CVT復(fù)發(fā)率為0.53例/100人年。因此，在正在進(jìn)行的研究（延長急性CVT口服抗凝治療時間的試驗結(jié)果未知的情況下，建議對高復(fù)發(fā)風(fēng)險仍不明確的患者進(jìn)行限時的抗凝治療（3-12個月）。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：建議CVT后應(yīng)用口服抗凝藥物（維生素K拮抗劑）3-12個月以預(yù)防CVT復(fù)發(fā)和其他靜脈血栓栓塞事件。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
藥品臨床試驗規(guī)范要點：靜脈血栓復(fù)發(fā)的患者或具有高血栓形成傾向的患者可能需要長期的抗凝治療。在這些情況下，建議依據(jù)特定的推薦來預(yù)防靜脈血栓栓塞事件復(fù)發(fā)。
2.1.5 PICO問題———新型抗凝藥物：與傳統(tǒng)抗凝藥物（肝素和維生素K拮抗劑]）相比，使用新型口服抗凝藥物能否改善臨床預(yù)后、降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥和減少血栓形成復(fù)發(fā)。
兩個病例系列報道了對CVT患者支架置入給予新型口服抗凝藥物（利伐沙班和達(dá)比加群）。所有患者在急性期接受了肝素治療。無一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥或血栓形成復(fù)發(fā)。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：不推薦對CVT的患者直接應(yīng)用新型口服抗凝藥物（Xa因子或凝血酶抑制劑），尤其是在急性期。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
2.2 顱內(nèi)壓增高的治療
2.2.1 治療性腰椎穿刺：PICO問題1：當(dāng)急性CVT患者伴有顱內(nèi)壓增高的癥狀或體征時，治療性腰椎穿刺能否較標(biāo)準(zhǔn)治療改善患者的預(yù)后?PICO問題2：當(dāng)急性CVT患者伴有顱內(nèi)壓增高的癥狀或體征時，治療性腰椎穿刺能否改善頭痛和視覺障礙?
尚未發(fā)現(xiàn)評價治療性腰椎穿刺對CVT的預(yù)后、頭痛或視覺障礙療效的研究。一項前瞻性的研究中，表現(xiàn)為單純顱內(nèi)壓增高的59例CVT患者中，有44例（75%）接受治療性腰椎穿刺。總體結(jié)果提示有獲益，但是這些數(shù)據(jù)不足以評價治療性腰椎穿刺的療效。在前瞻性的國際腦靜脈和靜脈竇血栓形成研究（international study on cerebral vein and dural sinus thrombosis）中，35.9%的患者接受了診斷性腰椎穿刺。腰椎穿刺與未腰椎穿刺的患者在“急性死亡”、“住院期間病情惡化”、“6個月死亡或預(yù)后不良”或“完全康復(fù)”等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，接受治療性腰椎穿刺的患者與其他患者結(jié)局相似。
回答問題1和問題2關(guān)鍵結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量都極低。
推薦：不建議對有顱內(nèi)壓增高癥狀的CVT患者通過治療性腰椎穿刺改善預(yù)后。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：不確定。
良好臨床試驗規(guī)范要點：因為可能對視覺損害和（或）使頭痛患者有潛在獲益，當(dāng)足夠安全時，可以考慮對有顱內(nèi)壓增高癥狀的CVT患者進(jìn)行治療性腰椎穿刺。
2.2.2 乙酰唑胺和利尿劑：PICO問題1：當(dāng)急性CVT患者伴有顱內(nèi)壓增高的癥狀或體征時，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，碳酸酐酶抑制劑治療能否改善預(yù)后?PICO問題2：當(dāng)急性CVT患者伴有顱內(nèi)壓增高的癥狀或體征時，碳酸酐酶抑制劑能否改善頭痛和視覺障礙?
尚無隨機對照研究評價碳酸酐酶抑制劑或利尿劑治療對CVT患者預(yù)后的影響。僅有一項病例系列研究和一項非隨機研究提供了有限的信息。尚無可靠的或無偏倚的數(shù)據(jù)評價碳酸酐酶抑制劑或利尿劑對CVT患者頭痛和視覺損害的影響。
回答問題1關(guān)鍵結(jié)果的證據(jù)被評估為低質(zhì)量，回答問題2關(guān)鍵結(jié)果的證據(jù)被評估為極低質(zhì)量。
推薦：不建議對急性CVT患者采用乙酰唑胺來預(yù)防死亡或改善功能預(yù)后。證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱。藥品臨床試驗規(guī)范要點：如果足夠安全時，當(dāng)CVT所致的顱內(nèi)壓增高癥狀引起劇烈頭痛或損害視力時，可以考慮采用乙酰唑胺。
2.2.3 PICO問題———類固醇：對于急性CVT患者合并顱內(nèi)壓增高的癥狀或體征時，類固醇治療是否能較標(biāo)準(zhǔn)治療改善預(yù)后?
僅有一項前瞻性非隨機對照研究評價了類固醇對CVT的療效。在這項研究中，使用類固醇或未使用類固醇患者的不良預(yù)后無顯著差異。無腦實質(zhì)病變的患者應(yīng)用類固醇治療后預(yù)后更差。當(dāng)根據(jù)預(yù)后相關(guān)因素的數(shù)量對患者進(jìn)行分層后，仍然未發(fā)現(xiàn)類固醇治療與良好預(yù)后相關(guān)。一項系統(tǒng)評價評價了與白塞病相關(guān)的CVT患者，其中提供了治療相關(guān)數(shù)據(jù)，>90%有白塞病的CVT患者接受了糖皮質(zhì)激素治療。有數(shù)個個案報道和一項研究[包括5例伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的CVT病例]，并同時對另外5例已發(fā)表的病例進(jìn)行回顧），報道了SLE合并CVT應(yīng)用激素治療效果，發(fā)現(xiàn)患者癥狀均有改善。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）對白塞病管理的指南中，推薦用糖皮質(zhì)激素治療靜脈竇血栓形成。
推薦：不建議對急性CVT患者應(yīng)用類固醇來預(yù)防死亡或改善功能預(yù)后。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
建議對白塞病或其他炎性反應(yīng)疾病（如SLE）合并急性CVT患者應(yīng)用類固醇來改善功能預(yù)后。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
2.2.4 分流（腦室-外引流、腦室-腹腔分流術(shù)、腦室-心房分流術(shù)、腦室-頸靜脈分流術(shù)）：PICO問題1：對于即將發(fā)生腦疝且伴有腦實質(zhì)病變的急性或近期CVT患者，分流（不包括其他外科治療）是否能夠較標(biāo)準(zhǔn)治療改善患者預(yù)后?PICO問題2：對于合并腦積水的急性或近期CVT患者，分流（不包括其他外科治療）是否能夠較標(biāo)準(zhǔn)治療改善患者預(yù)后?
除了一些后顱窩占位或腦室內(nèi)出血的患者，CVT極少引起腦積水。由于丘腦水腫和CVT并發(fā)的半球病變，在腦深靜脈血栓形成的患者中可觀察到對側(cè)輕度的腦室擴大。一項系統(tǒng)評價分析發(fā)現(xiàn)，僅15例CVT患者進(jìn)行了分流治療。這些患者病死率為22.2%，死亡或殘疾率為55.6%，重度殘疾發(fā)生率為16.7%。3例有高顱壓但無腦實質(zhì)病變的患者接受了腦室-腹腔分流術(shù)治療并獲得了良好預(yù)后。在近期一項包含了14例合并急性腦積水的CVT患者的報道中，僅有1例患者進(jìn)行了分流，并最終死亡。
由于以上所有研究是具有高偏倚風(fēng)險的觀察性研究，該證據(jù)被評估為極低質(zhì)量?？紤]到目前缺乏證據(jù)評價分流治療急性腦積水的療效，同時考慮到其安全性問題和分流可能會挽救生命，故不對急性腦積水分流治療作出推薦。
推薦：對于合并腦實質(zhì)病變且即將發(fā)生腦疝的急性CVT患者，不建議常規(guī)使用分流（不包括其他外科治療）以預(yù)防死亡的發(fā)生。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
對于急性或近期CVT合并腦積水的患者，不能對采用分流術(shù)以預(yù)防死亡和改善預(yù)后作出推薦。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：不確定。
2.2.5 PICO問題———顱腦減壓術(shù)：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，減壓術(shù)（去骨瓣減壓術(shù)或血腫清除術(shù)）是否能夠改善即將發(fā)生腦疝且伴有腦實質(zhì)病變的CVT患者的預(yù)后?
無隨機對照研究，但是有數(shù)項病例系列研究、兩項系統(tǒng)評價、兩項非隨機對照研究，對比了減壓術(shù)與非手術(shù)治療。接受減壓術(shù)（去骨瓣減壓或血腫清除術(shù)）治療患者的病死率為18.5%，死亡或殘疾的發(fā)生率為32.2%，重度殘疾的發(fā)生率僅為3.4%，完全康復(fù)率為30.7%。盡管病例數(shù)不多，兩項非隨機對照研究結(jié)果證實減壓術(shù)可預(yù)防死亡且不增加重度殘疾的發(fā)生率。
盡管減壓術(shù)用于CVT的證據(jù)質(zhì)量低，共識小組基于以下判斷作出了強推薦：（1）盡管目前的證據(jù)質(zhì)量低，但是由于倫理學(xué)和可行性原因不可能開展隨機對照研究，有意向前瞻性多中心注冊研究正在進(jìn)行；（2）平衡獲益和風(fēng)險：手術(shù)可以挽救生命和帶來良好預(yù)后，同時極少數(shù)患者留下重度殘疾；（3）手術(shù)價值和選擇：靜脈血栓形成患者年輕，手術(shù)后患者很少留下重度殘疾。
推薦：推薦對即將發(fā)生腦疝且伴有腦實質(zhì)病變的急性CVT患者進(jìn)行減壓手術(shù)。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：強。
2.3 癥狀的治療：預(yù)防癇性發(fā)作和抗癲癇藥物
PICO問題1：與不抗癲癇治療相比，抗癲癇治療能否改善急性或近期CVT患者的預(yù)后?PICO問題2：與不抗癲癇治療相比，抗癲癇治療能否預(yù)防急性或近期CVT患者的癇性發(fā)作?
一項Cochrane系統(tǒng)評價顯示，抗癲癇藥物用于CVT后癲癇發(fā)作的一級和二級預(yù)防尚缺乏證據(jù)。有研究表明，癲癇與急性死亡相關(guān)，但是這種關(guān)系并不常被報道。無研究報道抗癲癇治療與功能預(yù)后的關(guān)系。在預(yù)防癇性發(fā)作方面，一項研究表明，幕上病變合并癇性發(fā)作的患者，抗癲癇治療后早期癇性發(fā)作風(fēng)險降低（OR=0.006；95%CI：0.001-0.050）。一些研究表明幕上病變是癇性發(fā)作的預(yù)測因素。
癇性發(fā)作在CVT中常見且可能引起早期死亡，這是將推薦意見從不確定提升至弱推薦的原因。
考慮到長期應(yīng)用抗癲癇藥物的安全性問題，未對預(yù)防CVT后的遠(yuǎn)期癇性發(fā)作進(jìn)行推薦。
推薦：建議對合并幕上病變和癇性發(fā)作的急性CVT患者應(yīng)用抗癲癇藥物，以預(yù)防早期癇性發(fā)作的復(fù)發(fā)。證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱。
對預(yù)防遠(yuǎn)期癇性發(fā)作無推薦。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：不確定。
2.4 CVT后的妊娠和避孕
2.4.1 PICO問題———妊娠期CVT：對妊娠期和產(chǎn)褥期婦女，抗凝治療是否能夠改善預(yù)后且不對母親和胎兒帶來重大風(fēng)險?
一項在印度進(jìn)行的研究報道了在同一時期內(nèi)73例皮下應(yīng)用肝素治療的產(chǎn)褥期CVT婦女和77例未接受肝素治療的婦女。報道應(yīng)用肝素治療的產(chǎn)褥期患者預(yù)后更好（死亡患者：8∶19）且無新發(fā)出血（顱內(nèi)出血或系統(tǒng)出血），但是由于患者數(shù)量少和證據(jù)質(zhì)量低，該結(jié)果不能推廣至其他患者。一項報道19例使用全量低分子肝素治療的妊娠期CVT患者未發(fā)生出血并發(fā)癥，也無嬰兒死亡（分娩期和分娩后3個月）、新生兒出血或先天性畸形。另外一項回顧性研究報道15例產(chǎn)褥期CVT亞洲患者接受抗凝治療后未發(fā)生產(chǎn)后出血。在CVT隊列研究和系統(tǒng)評價中，患者也未發(fā)生與抗凝治療有關(guān)的產(chǎn)后出血并發(fā)癥（母親或胎兒）。Misra等的抗凝治療試驗納入了12例妊娠期CVT患者，其中2例應(yīng)用低分子肝素患者發(fā)生了陰道出血，但是妊娠期和產(chǎn)褥期并未發(fā)生特殊的產(chǎn)科并發(fā)癥。
推薦：推薦對妊娠期和產(chǎn)褥期的急性CVT患者皮下注射低分子肝素治療。證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱。
2.4.2 PICO問題———CVT后的避孕藥物應(yīng)用：既往有CVT的患者應(yīng)用口服激素類避孕藥是否增加CVT和其他靜脈血栓形成的風(fēng)險?
幾項研究和近期的一項系統(tǒng)評價顯示，口服避孕藥增加了CVT的風(fēng)險，其RR值為7.6。這種風(fēng)險在原本有易栓癥的患者中更高。激素（口服避孕藥或妊娠）與CVT的關(guān)系較下肢靜脈血栓形成更為密切。這種風(fēng)險在新一代的避孕藥中仍然存在。然而，目前缺乏使用持續(xù)時間的影響及僅使用含孕激素避孕藥的數(shù)據(jù)。同時，未發(fā)現(xiàn)針對既往有CVT史的女性患者口服孕激素后靜脈血栓形成風(fēng)險的研究。就目前有限的數(shù)據(jù)而言，在首次CVT后，避免應(yīng)用避孕藥可能會減少靜脈血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
推薦：應(yīng)告知生育期女性和既往有CVT的女性口服避孕藥的風(fēng)險，并建議避免使用。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
2.4.3 CVT后懷孕的安全性
2.4.3.1 PICO問題1：既往有CVT的女性，若不將懷孕列為禁忌證是否會增加CVT或其他靜脈血栓形成（上肢或下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、腹腔或盆腔靜脈血栓）的風(fēng)險和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險?
由于倫理學(xué)原因，無隨機對照研究回答這一問題，只能對妊娠女性進(jìn)行妊娠結(jié)局的評估。因此，為了對將來的妊娠作出推薦，需回顧以下臨床問題的證據(jù)：（1）既往有CVT的女性，妊娠相關(guān)的CVT復(fù)發(fā)或其他靜脈血栓形成（上肢或下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、腹腔或盆腔靜脈血栓）的風(fēng)險是否增加?與既往無CVT人群相比，既往有CVT的患者將來發(fā)生CVT和其他靜脈血栓形成的風(fēng)險增加。一項針對已發(fā)表觀察性研究的Meta分析納入了217例妊娠女性，發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)的靜脈血栓形成絕對風(fēng)險很低（每1000例妊娠女性中，有9例CVT和27例其他靜脈血栓形成）。但結(jié)論與一般人群中的妊娠女性相比，CVT和其他靜脈血栓形成復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險明顯增高。（2）既往有CVT的女性不良妊娠結(jié)局風(fēng)險是否增加?盡管不同研究間結(jié)論有顯著差異，通常認(rèn)為10%-15%的CVT妊娠婦女會發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，既往的研究數(shù)據(jù)顯示，自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率為20%。一項針對觀察性研究的系統(tǒng)評價未觀察到既往有CVT的女性患者自發(fā)性流產(chǎn)率增高（33/186，18%；95% CI：13-24）。
推薦：對于既往有CVT病史的女性，建議告知其妊娠中的靜脈血栓形成和流產(chǎn)的風(fēng)險，且不能因為既往CVT的病史而禁止妊娠。證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱。
2.4.3.2 PICO問題2：對于既往有CVT病史的妊娠女性，預(yù)防性應(yīng)用抗栓藥物是否能夠減少血栓栓塞時間或影響妊娠結(jié)局?
既往有CVT病史的妊娠女性預(yù)防性應(yīng)用抗栓藥物的數(shù)據(jù)主要來自于一些有嚴(yán)重方法學(xué)缺陷的小樣本觀察性研究。一項系統(tǒng)評價納入了13項關(guān)于既往有CVT病史的妊娠女性應(yīng)用抗栓藥物預(yù)防靜脈血栓形成（包括CVT復(fù)發(fā)和其他靜脈血栓形成）的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1例CVT復(fù)發(fā)和3例靜脈血栓形成。該1例CVT復(fù)發(fā)和2例靜脈血栓形成患者未接受任何預(yù)防性抗栓治療?？紤]到直接證據(jù)的質(zhì)量低，回顧了其他患者預(yù)防性應(yīng)用抗栓藥物相關(guān)效果的間接證據(jù)。既往一項Cochrane系統(tǒng)評價納入了2項關(guān)于既往有非腦部靜脈血栓形成病史的妊娠女性預(yù)防抗栓治療的安全性和有效性的小樣本隨機對照研究，結(jié)果依然發(fā)現(xiàn)預(yù)防性抗栓治療有獲益趨勢且未增加出血并發(fā)癥。關(guān)于預(yù)防性抗栓治療對妊娠結(jié)局的影響，一項系統(tǒng)評價顯示，接受抗栓治療的患者流產(chǎn)發(fā)生率更低（19%比11%）。
考慮到已有證據(jù)顯示CVT妊娠婦女中靜脈血栓形成特別是CVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加、接受抗栓治療的自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率低、其他患者群體抗栓治療有效的間接證據(jù)，以及不可能用大型隨機對照研究驗證既往有CVT病史的妊娠女性抗栓治療的療效，筆者達(dá)成共識，將推薦的強度從不確定提升至弱。
推薦：如果既往有CVT病史的女性無應(yīng)用治療劑量抗凝藥物的禁忌，建議在妊娠期或產(chǎn)褥期預(yù)防性皮下注射低分子肝素。證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱。
討論
3.1 指南的局限性
與其他相對罕見的疾病一樣，支持CVT診斷和治療管理的證據(jù)逐漸增加但仍然很少。在診斷方面，現(xiàn)有研究大多關(guān)注于診斷的準(zhǔn)確度和預(yù)測價值。而進(jìn)行一項診斷試驗以及關(guān)于其對患者預(yù)后結(jié)果的相關(guān)信息卻少之又少。在治療方面，只有很少關(guān)于CVT的隨機對照研究，且已有的隨機對照研究多存在樣本量小和其他的方法學(xué)問題。大多數(shù)證據(jù)只能從一些觀察性研究中得來，而觀察性研究評估干預(yù)效果時常存在偏倚（表S1）。近期的努力方向應(yīng)該是提倡開展大型多中心的注冊研究。
3.2 未來的方向
多中心的學(xué)術(shù)合作是提高對CVT認(rèn)識的關(guān)鍵。單中心研究常存在檢驗功效不足和偏倚的問題，由于發(fā)病率極低，醫(yī)藥企業(yè)也不可能資助CVT的試驗研究。在未來幾年里，會有許多針對于若干不確定問題（例如碎栓術(shù)、直接口服抗凝藥物、減壓術(shù)、CVT后妊娠、口服抗凝治療的持續(xù)時間）的觀察性研究和治療試驗。這些研究可以為目前CVT的管理提供更高質(zhì)量的證據(jù)。
限于版面，表 S1 和參考文獻(xiàn)請參見原文：Ferro JM, Bousser MG, Canh?o P, Coutinho JM, Crassard I, Dentali F, di Minno M, Maino A, Martinelli I, Masuhr F, Aguiar de Sousa D, Stam J; European Stroke Organization.European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venousthrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology.Eur J Neurol. 2017 Oct;24(10):1203-1213.
中國腦血管病雜志 2018年2月第15卷第2期
譯者：吳川杰 張博維（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科） 段建鋼（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科） 閆峰 吉訓(xùn)明（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科）
