總結與推薦summary&recommendations
●對乙酰氨基酚過量可能致命，但普通大眾常常低估該藥的潛在危險。治療劑量為兒童一次10-15mg/kg，成人一次325-1000mg，每日最大推薦劑量為兒童80mg/kg或成人4g。中毒劑量因人而異，但兒童單次劑量不到150mg/kg或成人單次劑量不到7.5-10g不太可能導致中毒。單次攝入超過250mg/kg或24h內攝入超過12g很可能會發(fā)生毒性。
●對乙酰氨基酚經(jīng)胃腸道迅速完全吸收?？诜委焺┝亢?，血清濃度在0.5-2h達到峰值，但存在食物可能使該過程減慢。應用過量速釋制劑后，通常在4h內達到血清峰濃度，但如果同時服用了延遲胃排空的藥物或過量使用緩釋制劑后，達峰時間可能延遲至超過4h。導致毒性的生化途徑已在文中介紹。
●使患者容易發(fā)生攝入對乙酰氨基酚所致?lián)p傷的臨床因素包括：長期飲酒、使用影響肝臟CYP2E1酶系統(tǒng)的藥物、營養(yǎng)不良、基因多態(tài)性，以及高齡。
●與大多數(shù)其他病因所致肝炎不同，對乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、進展迅速，特征為血漿氨基轉移酶顯著升高（通常>3000U/L），且PT/INR升高。酗酒者慢性對乙酰氨基酚中毒的特征也是氨基轉移酶顯著升高（>3000U/L），且伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，還有50%以上的患者出現(xiàn)急性腎衰竭。
●對乙酰氨基酚中毒的初始臨床表現(xiàn)通常較輕且沒有特異性，不能可靠地預測隨后的肝毒性。因此，一旦懷疑藥物過量，則測定該藥血清濃度至關重要。文中已介紹了對乙酰氨基酚過量4個階段的癥狀和體征。嚴重過量可導致肝衰竭。
●聯(lián)合攝入時間與對乙酰氨基酚血清濃度預測中毒風險的效果最好。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。速釋制劑單次急性過量后，應在患者報告攝入后的4h測定對乙酰氨基酚血清濃度。對于攝入后超過4h才就診的患者，應立即檢測血清藥物濃度。應根據(jù)改良版Rumack-Matthew列線圖來評估測定的濃度，以決定是否需要NAC治療。
●對乙酰氨基酚（APAP）中毒的初始治療，由患者的主訴癥狀確定。急性攝入后24h內就診的患者，通常沒有癥狀。較晚就診的患者可能出現(xiàn)肝臟損傷的癥狀和體征。沒有可預測APAP毒性的早期癥狀；急性攝入后的中毒嚴重程度，通過在改良Rumack-Matthew列線圖中描繪時間-血清APAP濃度的點來定量。
●APAP單次劑量≥7.5g后不久即就診的成人患者，可能通過胃腸道去污染獲益。對于所有在確定或懷疑攝入APAP后4h內就診的患者，給予口服藥用炭1g/kg（最大劑量50g）進行治療，除非患者存在禁忌證。
●對于所有肝毒性風險顯著的APAP患者使用乙酰半胱氨酸（NAC）進行治療。有效治療的關鍵，是在ALT升高前開始治療。在急性攝入后8h內開始治療，即可實現(xiàn)有效治療。
●NAC給藥，可使用20h靜脈給藥方案或72h口服給藥方案。
●APAP后有劇烈表現(xiàn)的患者和存在以下任何情況的患者，傾向于選擇靜脈給予NAC：
·嘔吐
·有口服給藥的禁忌證
·拒絕口服用藥的患者
·肝衰竭
●我們根據(jù)每例患者的具體情況，個體化制定NAC治療方案，使用臨床終點來確定治療持續(xù)時間，而非時間。
●在停用NAC前，常規(guī)測定ALT，如果ALT異常則繼續(xù)治療，因為一些患者在治療期間會發(fā)生肝損傷。在停用乙酰半胱氨酸前再次測定血清APAP濃度，以證實檢測不到APAP濃度。
●通過靜脈途徑接受NAC治療的患者中，有10%-20%發(fā)生變態(tài)反應或全身性過敏反應。對于反應嚴重（如呼吸困難）的病例，應停止輸注。
●在接受口服NAC治療的受試者中，大約有33%會發(fā)生惡心和嘔吐。5-羥色胺3受體拮抗劑是有效的止吐藥。如果患者在口服一劑乙酰半胱氨酸后60min內發(fā)生嘔吐，則應再次給予相同劑量的乙酰半胱氨酸。
詳細內容details
自1955年臨床上開始使用對乙酰氨基酚（N-乙酰-對-氨基苯酚（N-acetyl-p-aminophenol），撲熱息痛），該藥已成為世界各地使用的數(shù)百種非處方藥和處方藥的主要成分。
966年發(fā)現(xiàn)該藥過量會導致致命性和非致命性肝壞死，常規(guī)治療劑量（高達4000mg/24h）時該藥安全。對于易感個體（如酗酒者），重復給予治療劑量或劑量輕微過度都可能有肝毒性。對乙酰氨基酚是最常報道引起藥物性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的藥品之一，也是急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）的最常見原因，在肝移植病例中大約占20%。
對乙酰氨基酚應用廣泛，多種藥品都含有該成分，人們通常低估其毒性。此外，有相當部分患者會誤解給藥指導或沒有發(fā)現(xiàn)其使用的多種藥物中都含有對乙酰氨基酚，從而攝入過量。如果盡早發(fā)現(xiàn)過量，死亡率非常低。然而，一旦發(fā)生ALF，死亡率約為28%，1/3的患者需要接受肝移植。
藥代動力學
對乙酰氨基酚治療劑量為兒童一次10-15mg/kg，成人一次325-1000mg，每4-6小時1次，每日最大推薦劑量兒童為80mg/kg，成人為4g。個體間的中毒劑量可能有差異，取決于谷胱甘肽基線水平和其他因素。
●兒童單次劑量小于150mg/kg或成人單次劑量小于7.5-10g時，不太可能導致中毒。
●單次攝入超過250mg/kg或24小時內攝入超過12g時，可能發(fā)生中毒。
●事實上，所有攝入劑量超過350mg/kg的患者，如果不進行適當治療，都會發(fā)生嚴重肝毒性（定義為天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)或丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)峰水平超過1000U/L）。
對乙酰氨基酚經(jīng)十二指腸迅速完全吸收?？诜委焺┝亢螅鍧舛仍?.5-2小時達到峰值。與食物同服可能使吸收延遲。應用過量速釋制劑后，通常在4小時內達到血清峰濃度，但如果同時攝入了延遲胃排空的藥物（如阿片類物質和抗膽堿能藥物）或使用過量緩釋制劑后，達到峰濃度時間可能延遲至超過4小時。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。
所有對乙酰氨基酚制劑的清除半衰期都為2-4小時，但對于緩釋制劑，藥片的溶解和吸收時間都延長，清除相的開始時間可能延遲?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)肝毒性的患者中半衰期超過4小時。
生化毒性
對乙酰氨基酚在肝微粒體中代謝。使用治療劑量時，90%的對乙酰氨基酚在肝臟經(jīng)磺基轉移酶（SULT）和UDP葡萄糖醛酸基轉移酶（UDP-glucuronosyl transferases, UGT）的作用，代謝為硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合物。這些結合代謝物之后隨尿液排泄。大約2%的藥物以原型隨尿液排泄。其余對乙酰氨基酚經(jīng)肝細胞色素P450（CYP2E1、CYP1A2和 CYP3A4）混合功能氧化酶途徑的氧化作用，代謝為有毒的高活性親電子中間體N-乙酰-對-苯醌亞胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine, NAPQI）。
對乙酰氨基酚的代謝
在治療劑量下，90％的對乙酰氨基酚在肝臟代謝成硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合物，然后在尿液中排出。 剩余的一半對乙酰氨基酚在尿液中不變地排出，一半通過肝細胞色素P450（CYP2E1，CYP1A2，CYP3A4亞家族）混合功能氧化酶途徑代謝為N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI），其是肝毒性。 在正常劑量（藍色箭頭）下，NAPQI迅速與肝臟谷胱甘肽結合，形成尿液中排泄的無毒半胱氨酸和巰基化合物。 使用毒性劑量（紅色箭頭），硫酸鹽和葡萄糖醛酸鹽途徑變得飽和，導致對乙酰氨基酚被細胞色素P450酶代謝的部分增加。 一旦谷胱甘肽儲備被耗盡，NAPQI開始積累，并發(fā)生肝損傷。
適量對乙酰氨基酚會產(chǎn)生少量NAPQI，這些NAPQI迅速與肝臟的谷胱甘肽結合，形成無毒的半胱氨酸和硫醇化合物，之后隨尿液排泄。然而，攝入中毒劑量的對乙酰氨基酚時，其硫酸化和葡萄糖醛酸化途徑逐漸飽和，更多的對乙酰氨基酚會通過細胞色素P450酶途徑而被代謝為NAPQI。肝臟的谷胱甘肽儲備量被消耗70%-80%時，NAPQI開始與細胞蛋白反應，隨即發(fā)生損傷。血清蛋白加合物為中毒的標志，在對乙酰氨基酚治療后1小時即可檢測到。
NAPQI與肝臟大分子（尤其是線粒體蛋白）中的半胱氨酸基團共價結合并使其芳化，形成NAPQI-蛋白加合物。該過程不可逆。形成這些加合物會導致肝細胞氧化損傷、線粒體ATP合成酶α亞基改變，以及肝細胞小葉中央壞死。毒性自由基（如過氧亞硝酸根）會在線粒體內形成硝基-酪氨酸加合物。線粒體DNA和ATP合成酶受損會導致ATP合成停止。脂質過氧化反應和細胞膜損傷可能在肝細胞損傷的進展中發(fā)揮作用。此外，受損線粒體釋放的細胞因子、凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor, AIF）、核酸內切酶G（EndoG）以及活性氮和活性氧也在肝損傷擴散中發(fā)揮作用。肝細胞釋放的細胞因子和細胞成份可能使庫普弗細胞和其他炎癥細胞激活并引發(fā)繼發(fā)性炎癥反應，從而使肝損傷范圍擴大。損傷相關的分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）產(chǎn)物（如核碎片和線粒體DNA）會通過固有免疫系統(tǒng)募集炎癥細胞。該繼發(fā)性損傷發(fā)生于臨床毒性的第二階段。
在闡明對乙酰氨基酚毒性機制方面，現(xiàn)已取得一些進展，包括趨化因子的作用（尤其是CCR2陽性單核細胞）、炎癥復合體激活以及肝星狀細胞和肝臟修復的促進作用。研究該藥毒性的新模型包括類器官和體外灌注人類肝臟。
影響中毒的臨床因素
在以下幾種情況中，攝入對乙酰氨基酚會引發(fā)肝損害：
●過量攝入對乙酰氨基酚（最重要）
●攝入對乙酰氨基酚后延遲N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）治療
●細胞色素P450活性過強
●葡萄糖醛酸化或硫酸化的能力減弱
●谷胱甘肽儲備出現(xiàn)損耗
很多因素會通過這些機制影響對乙酰氨基酚引起肝毒性的傾向，包括在使用該藥時飲酒或使用其他藥物、共存疾病、高齡、基因組成以及營養(yǎng)狀態(tài)。
急性酒精攝入
酒精是CYP2E1酶的底物。一個研究組發(fā)現(xiàn)，急性攝入過量該藥并攝入酒精的患者中肝毒性的發(fā)生率低于急性攝入過量該藥但未攝入酒精的患者（5.1% vs 15.2%）。急性酒精攝入似乎并不是肝毒性的危險因素，甚至可能通過與對乙酰氨基酚競爭CYP2E1而減少NAPQI的生成量，因此具有保護作用。
長期攝入酒精
關于長期攝入酒精對該藥誘發(fā)肝毒性的作用，目前仍有爭議。長期攝入酒精（≥18標準杯，250mg/dL）會使CYP2E1的生成和活性增加至2倍，并消耗谷胱甘肽的儲備和生成。目前似乎沒有證據(jù)表明長期酗酒者接受治療劑量對乙酰氨基酚的肝毒性增加。
單次過量
與非酗酒者相比，長期酗酒者在單次攝入過量對乙酰氨基酚后發(fā)生肝毒性的風險似乎并未升高，因此不需要調整該患者組的治療。
在一項納入2540例對乙酰氨基酚過量患者的多中心研究中，長期攝入酒精并不會使低風險患者發(fā)生肝毒性的幾率升高；低風險患者是指在攝入對乙酰氨基酚后8小時內接受NAC或對乙酰氨基酚濃度低于初始Rumack-Mattew列線圖中“很可能有肝毒性”線。
對乙酰氨基酚中毒的嚴重程度
Rumack-Matthews列線圖總結了血漿對乙酰氨基酚濃度（μg/ mL或μmol/ L），攝入藥物后的時間和肝毒性風險之間的關系。 可能肝臟毒性的粗對角線代表25％的疾病可能性。 相對較低的水平（例如10μg/ mL）在攝入后是安全的，但與24小時的風險相關，因為它反映了現(xiàn)在分布在組織中的高初始負荷。
另有報告納入560例對乙酰氨基酚引起的嚴重肝毒性患者，發(fā)現(xiàn)過量飲酒史與預后顯著惡化無關。在一項單個病例報告中，盡管改良Rumack-Mattew列線圖預測一名長期飲酒者發(fā)生肝毒性的風險較低，但其發(fā)生了肝毒性。
多次過量
與長期酗酒者單次攝入對乙酰氨基酚不同，長期酗酒者多次攝入超治療劑量對乙酰氨基酚后發(fā)生肝毒性的風險似乎會升高。該患者群中的很多病例極可能都是由中毒識別延遲以及持續(xù)使用該藥引起的。酒精至少起部分作用，通過誘導CYP2E1導致更多對乙酰氨基酚通過CYP2E1途徑代謝，并增加NAPQI的生成量。凈效應為對乙酰氨基酚的清除率增加且肝毒性風險升高。
除了CYP2E1途徑的活性增強，一些其他因素可能使酗酒者更容易發(fā)生嚴重的對乙酰氨基酚誘導肝毒性。與非酗酒者相比，長期酗酒者更常出現(xiàn)營養(yǎng)不良、更可能有近期禁食期且肝臟谷胱甘肽的儲備更可能被耗損，這些因素都會使患者更容易發(fā)生肝損傷。長期酗酒者合成線粒體谷胱甘肽轉運蛋白的能力也可能降低，因此使線粒體對NAPQI的易感性增加。
關于長期攝入酒精同時反復攝入治療劑量（最多4g/d）對乙酰氨基酚的作用，目前尚存爭議。一篇報告納入161例經(jīng)常飲酒者，其在因治療目的攝入對乙酰氨基酚后發(fā)生了肝毒性，該報告提出了此類患者風險升高的問題。雖然患者報告表明54%的患者攝入劑量小于等于6g/d，30%的患者攝入劑量小于4g/d，但總體死亡率達到20%。
盡管有這些相關發(fā)現(xiàn)，目前仍然沒有前瞻性對照試驗的證據(jù)表明，治療劑量的對乙酰氨基酚會引起長期酗酒者發(fā)生肝毒性。一項前瞻性雙盲隨機研究納入201例酗酒者，持續(xù)2日給予最大治療劑量（總計4g/d）對乙酰氨基酚或安慰劑后，AST和ALT的濃度差異并無統(tǒng)計學意義。與之相似，一項較小型的前瞻性對照研究納入20例慢性肝?。òň凭愿斡不┗颊撸掷m(xù)2周給予對乙酰氨基酚（4g/d）并未使患者出現(xiàn)肝毒性。
慢性肝病
未經(jīng)常飲酒的慢性肝病患者發(fā)生對乙酰氨基酚引起的肝損傷的風險似乎并未升高，但肝硬化患者中對乙酰氨基酚的代謝減少。該患者群中，對乙酰氨基酚的消除半衰期平均延長了2-2.5小時（最長者超過4h），但重復給藥時并未發(fā)生藥物蓄積。更重要的是，該患者群的細胞色素P450酶活性較低且不能被誘導，這在藥物過量后具有保肝作用。對于肝硬化患者，尤其是失代償性肝硬化患者，通常推薦對乙酰氨基酚的劑量不超過2000mg/d。
藥物和草藥制品
即使沒有明顯的對乙酰氨基酚過量，同時使用可誘導CYP2E1酶的藥物或草藥制品也會使患者更易出現(xiàn)肝毒性，且可能使故意過量用藥的結局惡化。改變CYP2E1活性的藥物包括某些抗癲癇藥（如卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）和抗結核藥（如異煙肼和利福平）。
復方磺胺甲噁唑、阿片類物質和齊多夫定等藥物可能通過競爭葡萄糖醛酸化途徑，導致對乙酰氨基酚依賴CYP2E1的代謝增加，從而增強該藥的肝毒性。草藥補充劑可能加重該藥導致的損傷?？稍鰪奀YP450活性的草藥制品包括圣約翰草、大蒜和石蠶屬植物。鑒于草藥補充劑應用廣泛，但常規(guī)就診時患者通常不會提及，因此應明確詢問患者使用草藥補充劑的情況。五味子屬（Schisandra）可能具有抗對乙酰氨基酚肝毒性的保護作用。
營養(yǎng)狀況
營養(yǎng)不良和一段禁食期會使患者更容易發(fā)生對乙酰氨基酚肝毒性。正常情況下，肝臟葡萄糖醛酸化依賴于肝臟的碳水化合物儲備。在禁食或營養(yǎng)不良狀態(tài)下，對乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化減少，導致微粒體代謝增強以及NAPQI生成增加。谷胱甘肽儲備損耗也與禁食和營養(yǎng)不良狀態(tài)有關，這種損耗會損壞機體對NAPQI的解毒作用且更容易發(fā)生肝損傷。在一項研究中，近期禁食似乎可增加對乙酰氨基酚中度過量（24h內攝入4-10g）患者的肝毒性。風險最高的患者似乎為反復過量攝入者，而非單次過量攝入者。
遺傳學
細胞色素同工酶存在的多態(tài)性可使對乙酰氨基酚的氧化代謝減弱或增強。尚不明確這些多態(tài)性的臨床意義。繼發(fā)于Gibert綜合征的葡萄糖醛酸化受損似乎可增強毒性?，F(xiàn)已確定參與對乙酰氨基酚代謝的一些其他酶會發(fā)生變化，包括UGT、SULT、GST、N-去乙?；福?/span>N-deacetylase）、NAT2以及脂肪酸酰胺水解酶。
年齡
對乙酰氨基酚代謝似乎具有年齡依賴性，年齡較大患者在急性過量后似乎更可能發(fā)生肝毒性，而5歲以下兒童對毒性的易感性似乎較低。40歲以上成人出現(xiàn)以下情況的風險更高：ALF、肝移植以及過量后死亡。幼兒很可能通過體內谷胱甘肽的供應和再生增加以及結合酶活性更高而受到保護。然而，對乙酰氨基酚反復過量后，幼兒發(fā)生肝損傷的易感性不再較低。
煙草
煙草煙霧含有CYP1A2誘導劑，會增加氧化代謝。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是對乙酰氨基酚過量后死亡的獨立危險因素，與吸煙量無關。飲酒且吸煙者中死亡率最高。
用藥方式
評估隨后出現(xiàn)毒性的風險時，需著重考慮該藥的劑量和使用方式。因試圖緩解疼痛或治療發(fā)熱而反復攝入過量（超過治療劑量）對乙酰氨基酚使自己意外中毒的患者，其存在已確定的肝毒性危險因素以及較晚就診的可能性都更高。一項研究納入71例因對乙酰氨基酚中毒入院的患者，發(fā)現(xiàn)與企圖自殺而過量攝入的患者相比，意外過量攝入組患者中嚴重肝毒性、肝昏迷和死亡的發(fā)生率更高，即使其攝入量比自殺組少。
磷酸鹽水平
磷酸鹽水平較低似乎與對乙酰氨基酚過量后臨床結局更好有關。據(jù)推測，最可能的原因為肝細胞吸收磷酸鹽使ATP再生而增加了細胞再生。
鑒別診斷
與大多數(shù)其他原因引起的肝炎不同，對乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、進展迅速，其特征為血漿氨基轉移酶顯著升高（通常>3000U/L），且有凝血酶原時間（prothrombin time, PT）/國際標準化比值（international normalized ratio, INR）升高。酗酒者中慢性對乙酰氨基酚中毒的特征也為氨基轉移酶顯著升高（>3000U/L），伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，還有50%以上的患者出現(xiàn)急性腎衰竭。
如果有證據(jù)表明患者存在急性肝功能障礙，其他應考慮的診斷包括酒精性肝炎、其他藥物或毒物引起的肝炎、病毒性肝炎、肝膽疾病、Reye綜合征及缺血性肝炎（“休克肝”），缺血性肝炎通常在較長時間嚴重低血壓后發(fā)生。
對乙酰氨基酚過量后很少發(fā)生血清總膽紅素水平顯著升高（>10μg/mL），而急性病毒性肝炎患者會出現(xiàn)這種升高，總膽紅素水平顯著升高可導致針對該藥的血清測定出現(xiàn)假陽性，從而可能延誤對基礎問題的識別。
與急性對乙酰氨基酚中毒不同，酗酒者發(fā)生急性酒精性肝炎和慢性對乙酰氨基酚中毒時，AST/ALT比值大于2。酒精性肝炎患者的氨基轉移酶值也顯著更低，極少超過500U/L。
臨床表現(xiàn)
對乙酰氨基酚中毒的最初臨床表現(xiàn)通常較輕且無特異性，并不能可靠地預測隨后的肝毒性。然而，臨床醫(yī)生必須迅速識別對乙酰氨基酚中毒，以盡量減少隨后的并發(fā)癥和死亡。中毒的臨床病程通常分為4個連續(xù)階段。
階段Ⅰ（0.5-24h）：在過量后24小時內，患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗、面色蒼白、嗜睡和不適。一些患者持續(xù)沒有癥狀。實驗室檢查結果通常正常。對乙酰氨基酚大量過量后，可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和陰離子間隙增高型代謝性酸中毒，但非常罕見。在對乙酰氨基酚中毒患者中，這些癥狀通常由同時攝入的其他物質引起，如苯海拉明、阿片類物質或阿司匹林。血清氨基轉移酶濃度通常正常，但嚴重中毒患者中可能早在攝入對乙酰氨基酚后8-12小時就升高。
階段Ⅱ（24-72h）：在攝入后24-72小時，肝毒性以及偶爾發(fā)生的腎毒性的實驗室證據(jù)變得明顯。
開始時階段Ⅰ的癥狀通常會緩解，患者的臨床癥狀似乎有所改善，而肝臟氨基轉移酶（AST和ALT）則發(fā)生亞臨床性升高。
在發(fā)生肝臟損傷的患者中，一半以上會在24h內出現(xiàn)氨基轉移酶升高，到36h所有患者的氨基轉移酶都會升高。隨著階段Ⅱ進展，患者會出現(xiàn)右上腹疼痛，伴肝臟增大和壓痛。PT延長、總膽紅素水平升高、少尿和腎功能異?？赡茏兊妹黠@。病例報告顯示有患者出現(xiàn)了急性胰腺炎。一些患者中，同時飲酒會促進發(fā)生肝毒性和胰腺炎。
階段Ⅲ（72-96h）：肝功能異常在攝入后72-96h達到峰水平。階段Ⅰ的全身性癥狀會再次出現(xiàn)，并伴黃疸、意識模糊（肝性腦?。?、肝酶水平顯著升高、高血氨癥和出血素質。嚴重肝毒性的征象包括血漿ALT和AST水平通常超過10,000U/L、PT/INR增加、低血糖、乳酸酸中毒，以及總膽紅素濃度超過4.0mg/dL(主要為間接膽紅素)。10%-25%的顯著肝毒性患者以及50%以上有明確肝功能衰竭的患者會出現(xiàn)急性腎衰竭[38,118,122,123]。死亡最常發(fā)生于該階段，患者通常死于多器官系統(tǒng)功能衰竭[38]。
急性肝衰竭
服用過量對乙酰氨基酚的35歲女性的肝臟對比增強CT掃描顯示異源性肝功能增強不佳，肝臟區(qū)域由于急性脂肪替代導致的衰減較低。 還要注意，走形通過韌帶撕裂（箭頭）重新通過骶管靜脈。
階段Ⅳ（4日-2周）：階段Ⅲ中存活的患者會進入恢復期，通常從藥物過量后4日開始，到7日時結束。重癥患者的恢復更慢，癥狀和實驗室檢查值可能持續(xù)幾周才恢復正常。肝臟的組織學變化包括肝細胞溶解到小葉中心壞死。小葉中央?yún)^(qū)（Ⅲ帶）的CYP2E1濃度最高，從而NAPQI的生成量也最大，因此該區(qū)域首先受累。組織學恢復滯后于臨床恢復，可能需要3個月。如果患者恢復，則會完全恢復，慢性肝功能障礙并不是對乙酰氨基酚中毒的后遺癥。
急性腎損傷：腎功能不全的發(fā)生率與對乙酰氨基酚攝入的嚴重程度有關。據(jù)估計，腎損害的發(fā)生率為：所有患者中不到2%、無肝功能衰竭的肝臟受累患者中5%、重度中毒患者中10%，而在急性肝功能衰竭患者中可達53%。在最后一種情況中，肝腎綜合征和藥物直接毒性可能促進發(fā)生腎衰竭。
急性腎損傷表現(xiàn)為血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）和肌酐水平升高，伴有尿液分析發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿以及顆粒管型和上皮細胞管型。急性腎損傷主要由急性腎小管壞死引起。也可發(fā)生血管內皮損傷，因此直接腎毒性和缺血都可能促進腎小管損傷。
腎功能會在1-4周內自行恢復至之前的基線水平，但急性發(fā)作期間可能需要透析。給予乙酰半胱氨酸能盡量減輕腎毒性，但沒有證據(jù)表明其對腎臟有任何保護作用。
診斷
一般方法和對乙酰氨基酚的血清濃度：診斷對乙酰氨基酚中毒時通常需要高度懷疑。因此，由于對乙酰氨基酚的血清濃度是診斷急性對乙酰氨基酚中毒以及確定是否需要治療的基礎，所以對于每名疑似故意或非故意過量的患者，都應測定該藥的血清濃度。
任何中毒患者的一般方法都應包括以下要素：
●評估應盡可能包括確認涉及藥物、評估嚴重程度以及預測毒性。對于所有懷疑對乙酰氨基酚過量的患者，應詢問病史以了解使用劑量、使用目的（即自殺或非自殺）、使用方式（如單次或多次）、攝入時間、是否同時攝入其他物質，以及有無共存狀況可能使患者易發(fā)生肝損傷，如酗酒、Gilbert病、使用抗癲癇藥物和近期禁食。
●所有有明確對乙酰氨基酚過量史的患者都應接受對乙酰氨基酚血清濃度檢測。如果對攝入時間存在任何疑問，應在就診時立即測定血清藥物濃度。還應在就診或急性攝入后4h測定血清藥物濃度。對已確定中毒或根據(jù)病史和初始對乙酰氨基酚血清濃度預測會發(fā)生中毒的患者，還應進行其他實驗室檢查，包括電解質、BUN和肌酐、血清總膽紅素水平、PT以及INR、AST、ALT、淀粉酶和尿液分析。對于故意攝入或病史不可靠的患者，應采集血液和尿液進行針對其他攝入藥物的毒性篩查。
●處理包括支持治療、防止藥物吸收，以及在適當時給予解毒劑和增強藥物清除。對乙酰氨基酚中毒的治療將單獨討論。
急性過量后的評估
攝入速釋對乙酰氨基酚：聯(lián)合攝入時間與對乙酰氨基酚血清濃度來預測中毒風險的效果最好。一些研究已發(fā)現(xiàn)，患者報告的對乙酰氨基酚攝入量與所測定的血清濃度無關，因此不應通過劑量史來預測肝毒性。
速釋制劑單次急性過量后，應在患者報告攝入后4小時測定對乙酰氨基酚血清濃度。對于就診時已攝入超過4小時的患者，應立即測定對乙酰氨基酚血清濃度。應根據(jù)修訂版Rumack-Matthew列線圖評估血清濃度，以確定是否需要進行NAC治療。4h之前測定的血清濃度可能并不是峰濃度，不應使用。
對乙酰氨基酚中毒列線圖
該列線圖應該僅在服用單一急性對乙酰氨基酚后使用。 該線表明對乙酰氨基酚過量后可能出現(xiàn)毒性的水平。 攝入后4h或更長時間應獲得血清對乙酰氨基酚水平，以確保發(fā)生峰值水平。 攝入緩釋制劑的患者應該在第一個水平后4h抽取第二個水平，以評估血清濃度的進一步升高。 應根據(jù)攝入時間繪制水平，以確定毒性的可能性和治療需求。 在評估攝入時間的可靠性時應謹慎。 該列線圖不能用于發(fā)生超過24h之前的攝取，反復超治療性口服攝取或醫(yī)源性靜脈內過量。
如果不知道或不清楚攝入的時間，則應立即測定對乙酰氨基酚血清濃度并在4h后重復測定。如果最初未能檢測出濃度，一定不能將其錯誤地解讀為沒有肝毒性。應繼續(xù)觀察患者并在4h時再次測定濃度。
如果最初未能檢測出濃度，則應根據(jù)是否存在肝毒性的臨床和實驗室征象來確定是否進行NAC治療。如果有任何疑問，應開始NAC治療。如果就診時不明確患者的攝入時間，則在得到對乙酰氨基酚血清濃度和肝功能測定的結果前，應開始經(jīng)驗性NAC治療。
雖然普遍認同在對乙酰氨基酚過量后立即應用NAC可有效防止肝損傷，但世界各地開始治療的確切指南各不相同。修訂版Rumack-Matthew治療列線圖（4h濃度為150mg/L）已使用多年且安全有效，是指導治療的首選工具。采用該方法時，如果患者的對乙酰氨基酚血清濃度超過4h 150μg/mL（990μmol/L）與16h 18.8μg/mL（125μmol/L）這兩個點的連接線，則認為其具有發(fā)生肝毒性的“可能風險”，標準療法為NAC。目前也有閾值各不相同的指南發(fā)布并被使用。
初始Rumack-Matthew列線圖的基礎為大量未接受解毒劑的過量患者，結合了對乙酰氨基酚血清濃度和攝入時間來預測肝毒性。對乙酰氨基酚濃度超過4h 200μg/mL（1320μmol/L）與16小時25μg/mL（165μmol/L）這兩個點連接線“很可能有肝毒性”的患者，如果不進行解毒劑治療，嚴重肝毒性（AST>1000U/L）的發(fā)生率為60%，死亡率為5%。血清對乙酰氨基酚濃度超過4h 300μg/mL（1980μmol/L）與16小時37.5μg/mL（250μmol/L）這兩個點連接線“高度肝毒性”的患者，如果不進行治療，嚴重肝毒性的發(fā)生率為90%，死亡率可高達24%。最初報道顯示，血清對乙酰氨基酚濃度低于“很可能有肝毒性”線的患者不會發(fā)生嚴重肝毒性，也沒有報道死亡病例。
修訂版Rumack-Matthew治療列線圖的治療線比初始版治療線“很可能有肝毒性”低25%。考慮到不同實驗室測定的對乙酰氨基酚濃度存在差異以及估計的攝入時間可能有誤，便制定了該安全范圍。采用改良線時列線圖不準確的發(fā)生率極低。25%的安全范圍也可能保護發(fā)生肝毒性風險更高的易感患者（如酗酒者）。一些機構建議進一步降低此類患者的治療線，但目前尚無相關支持證據(jù)。
血清對乙酰氨基酚濃度低于“可能有肝毒性”線的患者，即使接受了NAC治療，偶爾也可能發(fā)生嚴重肝毒性（AST>1000U）。一項研究納入2023例口服NAC治療急性對乙酰氨基酚過量的患者，發(fā)現(xiàn)血清對乙酰氨基酚濃度低于“可能有肝毒性”線的患者發(fā)生嚴重肝毒性的比例為0-3%。該治療組沒有患者死亡。
攝入緩釋對乙酰氨基酚：關于Rumack-Mattew列線圖能否準確評估對乙酰氨基酚緩釋制劑急性過量后的風險，現(xiàn)有經(jīng)驗并不充足。一些機構推薦在4h和8h測定對乙酰氨基酚的血清濃度，如果任一濃度高于列線圖中的“可能有肝毒性”線，則應開始NAC治療。如果在列線圖上描出的對乙酰氨基酚單個濃度在治療線之下，則很可能不需要NAC治療。
反復（慢性）過量后的評估：通常難以診斷慢性對乙酰氨基酚中毒（超治療劑量），需要機敏地采集病史并識別典型的臨床和實驗室異常。起病時的癥狀和體征較隱匿，通常為非特異性，很容易與其他診斷相混淆（如病毒性綜合征）。在詢問可能的毒性藥物時，臨床醫(yī)生應問及對乙酰氨基酚，包括關于劑量和使用方式的具體問題。慢性過量人群的血清對乙酰氨基酚濃度通常為治療濃度，且濃度與毒性無關，與急性過量不一樣。這種情況下，Rumack-Matthew列線圖并不適用。
如果懷疑為慢性對乙酰氨基酚中毒的診斷，則評估目的為基于病史、臨床和實驗室數(shù)據(jù)識別出需要NAC的患者。如果患者有以下任何發(fā)現(xiàn)，則其發(fā)生對乙酰氨基酚所致肝毒性的風險升高：
●24h內攝入的對乙酰氨基酚超過7.5-10g，或24小時攝入量超過4g且對肝毒性的易感性增加（如長期飲酒、禁食以及使用誘導細胞色素P450的藥物）。
●肝臟壓痛、黃疸或一般狀況差。
●對乙酰氨基酚血清濃度超過治療水平（>20μg/mL或130μmol/L）伴或不伴ALT升高。對于有長期過量對乙酰氨基酚攝入史的患者，如果氨基轉移酶升高，無論測得的該藥血清濃度為多少，都應考慮其發(fā)生了該藥引起的肝毒性。
對于所有存在肝臟壓痛、氨基轉移酶升高和對乙酰氨基酚血清濃度超過治療水平（>20μg/mL或130μmol/L）的患者，以及有過量攝入史、中毒的危險因素且對乙酰氨基酚濃度大于10μg/mL（65μmol/L）的患者，均推薦進行NAC治療。此外，對于尚未確定病因的ALF患者，推薦早期進行NAC經(jīng)驗治療，因為在工業(yè)化國家中對乙酰氨基酚毒性為ALF的首要原因。如果可檢測到患者的對乙酰氨基酚濃度，但其沒有中毒的癥狀、體征或危險因素且氨基轉移酶未升高，則極可能不需要治療。如果檢測不到對乙酰氨基酚血清濃度且氨基轉移酶水平正常，則不需要進行NAC治療。根據(jù)最后一次攝入的時間用列線圖進行評估，如果對乙酰氨基酚血清濃度可能為中毒性，則明確推薦進行治療。
延遲就診后的評估
對于在攝入后超過24小時到數(shù)日才就診的患者，確定對乙酰氨基酚中毒的診斷較為困難。延遲就診的顯著對乙酰氨基酚中毒患者總是會出現(xiàn)顯著血清肝毒性，但可能不會再檢測到對乙酰氨基酚血清濃度。對于這些患者，難以區(qū)分對乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷（acute liver injury, ALI）與其他原因引起的ALI，其可能沒有對乙酰氨基酚暴露史或暴露史并不可靠。
目前正在研究在這種情況下做出診斷的分析方法。一項觀察性隊列研究報告，測定血清對乙酰氨基酚-蛋白加合物的免疫測定可快速準確識別出該藥誘導的肝損傷患者。在該研究中，與高效液相色譜的結果相比，即時免疫分析檢測識別對乙酰氨基酚誘導ALI患者的敏感性和陰性預測值都為100%。如果未來的臨床試驗能驗證這些結果，該分析也許能夠快速區(qū)分對乙酰氨基酚誘導的ALI與其他原因引起的ALI，并可開始適當治療。
治療
對乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）中毒，是藥物相關性中毒和死亡的最常見原因之一。APAP中毒患者的治療可能包括：穩(wěn)定病情、去污染及應用乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）。乙酰半胱氨酸治療的持續(xù)時間，取決于攝入的類型及是否出現(xiàn) ALT升高。
一般處理：APAP中毒的初始處理，由患者的主訴癥狀確定。在急性攝入APAP后早期（24h內）就診的患者大都沒有癥狀，而其他患者可能需要對共攝入物的相關癥狀進行治療。
較晚就診的患者可能出現(xiàn)肝臟損傷或肝衰竭的癥狀和體征。這些患者可能需要緊急復蘇，包括氣道管理、靜脈補液、血管加壓藥、血液透析或治療腦水腫。
胃腸道去污染：攝入可能引起毒性的APAP（單次劑量≥7.5g）后立即就診的成人患者，可能通過胃腸道去污染獲益。我們建議，所有在確定或懷疑攝入APAP后4h內就診的患者，口服藥用炭1g/kg（最大劑量50g）進行治療，除非患者存在禁忌證。
對于進行了鎮(zhèn)靜和可能不能保護其氣道的患者，不應予以藥用炭，除非先進行了氣管插管。然而，不應該僅為了給予藥用炭而進行氣管插管。在報告的攝入APAP后超過4h才就診的無癥狀患者，不太可能通過應用藥用炭獲益，因此我們不推薦對這些患者常規(guī)進行藥用炭治療。
一些使用模擬過量模型的研究已表明，藥用炭能夠減少APAP的暴露。數(shù)項臨床試驗已證實以下結果：
●一項隨機試驗評估了APAP過量用藥后進行去污染的作用，發(fā)現(xiàn)與接受洗胃或催吐藥物的患者相比，接受藥用炭治療患者的血清APAP濃度下降更多。
●一項前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，使用乙酰半胱氨酸前接受藥用炭的患者，發(fā)生肝臟損傷的可能性比未接受藥用炭的患者低。
●一項回顧性研究納入了981例急性APAP過量用藥的連續(xù)患者，發(fā)現(xiàn)在攝入APAP后2h內接受藥用炭的患者，需要乙酰半胱氨酸治療的可能性較低。
●一項前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，對于攝入APAP后超過4h才就診的患者，給予藥用炭與ALT峰值濃度較低有關，這些作用與乙酰半胱氨酸的給藥時間無關。雖然有方法學上的限制，但該研究表明，APAP攝入后超過4h應用活性炭可能仍然有益。
研究表明，在模擬過量使用后模型及臨床試驗中，誘導嘔吐、和洗胃都能限制APAP的吸收。然而，這些方法似乎不如藥用炭有效，因此不被常規(guī)推薦。
解毒藥
乙酰半胱氨酸
乙酰半胱氨酸的有效性：乙酰半胱氨酸是公認的APAP中毒的解毒藥，用于所有肝毒性風險顯著的患者。如果在APAP用藥過量后8h內應用乙酰半胱氨酸，不常見嚴重肝毒性，死亡則極為罕見。有效治療的關鍵，是在發(fā)生肝臟損傷前開始治療；通過ALT升高即可從生化方面確定發(fā)生肝臟損傷。在急性攝入后8h內開始治療，即可實現(xiàn)有效治療。雖然關于該藥的機制目前尚存在一些爭議，但大多數(shù)毒理學家認為，該藥是通過恢復肝臟的谷胱甘肽儲備量來阻止APAP誘導的肝臟損傷。
目前尚未進行隨機安慰劑對照試驗來評估乙酰半胱氨酸預防APAP中毒引起肝臟損傷的有效性，因為認為此類試驗不符合倫理。然而，已有幾項研究報道，早期應用乙酰半胱氨酸后肝毒性的發(fā)生率極低。此外，如果在攝入對乙酰氨基酚后較晚、有證據(jù)表明肝衰竭時才給予患者乙酰半胱氨酸，其仍可降低死亡率并改善肝臟功能和腦功能。
關于急性攝入APAP后早期乙酰半胱氨酸治療的合適途徑和持續(xù)時間，目前仍存在一些爭議。兩種最常用的方案，是20h靜脈給藥方案、和72h口服方案。
有報告稱，一些攝入大量APAP（攝入>30g或血清濃度>500mg/L（3300μmol/L））的成年患者，盡管在早期應用乙酰半胱氨酸，仍然發(fā)生了肝臟損傷。部分此類病例同時攝入了苯海拉明，并且患者在完成20h乙酰半胱氨酸靜脈給藥方案時APAP濃度仍然較高。藥物代謝動力學模型提示，在這種情況下，給予更高劑量的乙酰半胱氨酸并持續(xù)應用更長時間可能有益。對于存在這些臨床特點的患者，應該與中毒控制中心或熟悉處理APAP過量的毒理學家進行討論。
乙酰半胱氨酸治療的指征包括：
●急性攝入即釋制劑后4h或以上時描繪的血清APAP濃度點，在用于APAP中毒的治療列線圖的“治療”線之上。
●對于攝入藥物后8h內不能獲得血清APAP濃度的患者，懷疑其單次攝入量超過150mg/kg（或無論體重多少，總劑量>7.5g）。
●患者攝入時間不詳，但血清APAP濃度大于10μg/mL（66μmol/L）。
●有APAP攝入史且存在任何肝臟損傷證據(jù)的患者。
●有肝臟損傷的實驗室證據(jù)（范圍從氨基轉移酶輕微升高至暴發(fā)性肝功能衰竭）和APAP過度攝入史、且就診延遲（攝入后>24h）的患者。
20h靜脈給藥方案：
●初始負荷劑量為150mg/kg，靜脈給藥，給藥時間持續(xù)15-60分鐘（推薦60分鐘）。
●隨后以12.5mg/(kg·h)的速率靜脈輸注4h（即4h的總劑量為50mg/kg）。
●最后，以6.25mg/(kg·h)的速率靜脈輸注16h（即16h的總劑量為100mg/kg）。
該治療方案在20-21h期間提供的總劑量為300mg/kg。如果患者攝入了大量APAP或血清氨基轉移酶活性升高，通常會延長治療的持續(xù)時間。
簡化的20h靜脈給藥方案：
一項大型回顧性研究和一些醫(yī)院經(jīng)驗的結果提示，可通過使用2袋方案替代傳統(tǒng)的3袋方案來減少乙酰半胱氨酸靜脈給藥治療期間的非變態(tài)反應性全身性過敏反應（non-allergic anaphylactic reaction, NAAR），傳統(tǒng)的3袋方案在生產(chǎn)商藥品說明書和大部分給藥參考中都有介紹。在研究中，接受標準方案治療的389例患者中有10%的患者發(fā)生了NAAR，而在接受改良的2袋方案治療的210例患者中這一比例為4.3%（OR 2.5；95%CI 1.1-5.）。
另一項隨機試驗采用的方案略有不同，但也減慢了初始輸注速率，該試驗報告這種方案在不良事件率方面也有相似的下降。雖然需要進一步的試驗來確定2袋方案有安全性改善，不過我們認為其對于成人和年齡較大的青少年而言是合理的治療方法。
2袋方案可以下列方式實施：
●首先以50mg/(kg·h)的速率靜脈輸注4h（即4h的總劑量為200mg/kg）
●隨后以6.25mg/(kg·h)的速率靜脈輸注16h（即16h的總劑量為100mg/kg）
72h口服方案：
●負荷劑量為140mg/kg，口服，在此之后
●口服，一次70mg/kg，q4h，共17次
即使患者已接受了藥用炭治療，也并不需要調整上述劑量。
對于攝入APAP后8h內接受治療的患者，肝毒性的發(fā)生率不到10%，但如果治療延遲超過16h，肝毒性的發(fā)生率增加至大約40%。在針對口服乙酰半胱氨酸的最大型研究中，在氨基轉移酶升高前接受治療的患者中，無1例死亡。
其他方案
現(xiàn)已報道了針對APAP過量的乙酰半胱氨酸治療的12h方案。該方案包括給予100mg/kg的乙酰半胱氨酸、持續(xù)2h作為負荷劑量，隨后給予200mg/kg的乙酰半胱氨酸、持續(xù)10h。在一項隨機試驗中，與20h標準方案相比，該方案導致的不良反應更少。然而，該研究的樣本量太小，因而不能得出關于其有效性的結論。雖然該方案最終可能使低風險患者的治療時間更短，但在更明確地證實其有效性之前，我們不能推薦采用該方案。
靜脈給藥 vs 口服給藥
尚未在攝入后早期接受治療的患者中，進行20h靜脈給藥方案和72h口服治療方案的頭對頭比較試驗。目前的最佳數(shù)據(jù)提示，兩種方案都有效且差異極小。對于大多數(shù)患者，口服或靜脈途徑給藥都是可以接受的。對于存在以下任何情況的患者，傾向于選擇靜脈給藥途徑：
●嘔吐
●有口服給藥的禁忌證
●肝衰竭
●拒絕口服用藥的患者
有證據(jù)顯示肝衰竭的患者，需要靜脈給藥治療。
患者體重對劑量的影響
當前應用的乙酰半胱氨酸給藥方案，是根據(jù)患者的體重計算得出。然而，靜脈治療的最大劑量是根據(jù)體重為100kg計算，而口服治療是根據(jù)110kg。尚不明確這些推薦意見的依據(jù)，但沒有證據(jù)表明通過超過上述最大值的體重計算的乙酰半胱氨酸劑量能夠提供額外獲益。在一項大型觀察性研究中，臨床醫(yī)生通常根據(jù)實際體重確定劑量，且不良事件的發(fā)生率較低。根據(jù)患者的實際體重確定劑量，或根據(jù)本文介紹的最大推薦體重確定劑量，都是可接受的。
不良反應
雖然在靜脈給予乙酰半胱氨酸期間經(jīng)常出現(xiàn)劑量差錯，但此類計算誤差極少引發(fā)嚴重不良事件。靜脈給藥時的非免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）E介導的全身性過敏反應及口服給藥時的嘔吐，是最常見的與應用乙酰半胱氨酸相關的不良反應。
全身性過敏反應：前瞻性研究表明，通過靜脈途徑接受乙酰半胱氨酸的患者中，有10%-20%發(fā)生超敏反應（即非IgE介導的全身性過敏反應）。超敏反應的嚴重程度因人而異，但大多數(shù)受試者在重新開始輸注時能夠耐受。然而，需要對接受靜脈乙酰半胱氨酸的患者進行密切監(jiān)測，且在開始輸注時，應該易于獲取治療全身性過敏反應所需的藥物和設備。
需要對接受靜脈乙酰半胱氨酸的患者進行密切監(jiān)測，且應該能夠立即獲取治療全身性過敏反應和呼吸道急癥所需的所有必要的藥物和工具。包括氧氣、抗組胺藥、沙丁胺醇、腎上腺素（1:1000肌內注射）、糖皮質激素藥物、搶救車和緊急氣道管理設備。對于在輸注乙酰半胱氨酸期間發(fā)生全身性過敏反應、但能夠繼續(xù)輸注的患者，應該在重癥監(jiān)護環(huán)境下對其剩余輸注進行監(jiān)測。對于耐受初始輸注且未出現(xiàn)全身性過敏反應的患者，不需要對剩余劑量進行重癥監(jiān)護（但可能需要監(jiān)測是否出現(xiàn)其他情況）。
關于發(fā)生全身性過敏反應的患者是否繼續(xù)靜脈輸注乙酰半胱氨酸，可用的觀察性證據(jù)有限，鼓勵醫(yī)生向醫(yī)學毒理學家咨詢，以確定發(fā)生變態(tài)反應后是否應繼續(xù)輸注。
根據(jù)一項小型病例系列研究，建議采用以下方法：
●出現(xiàn)潮紅、但沒有瘙癢或蕁麻疹的患者，不需要干預，可繼續(xù)輸注，除非出現(xiàn)更嚴重的體征。沒有明確證據(jù)表明減慢輸注速率能夠降低超敏反應的風險。
●對于發(fā)生蕁麻疹的患者，應停止輸注，并肌內注射腎上腺素及苯海拉明和一種糖皮質激素進行治療。一旦蕁麻疹消失，可以之前的速率重新開始靜脈輸注。
●對于出現(xiàn)血管性水腫或呼吸道癥狀的患者，應停止靜脈輸注，并使用腎上腺素、苯海拉明和糖皮質激素進行治療，如果出現(xiàn)喘鳴，則加用沙丁胺醇。對于癥狀和體征消退的患者，可在使用腎上腺素后1h，以之前的速率重新開始輸注。
●對于靜脈應用乙酰半胱氨酸后出現(xiàn)低血壓或其他持續(xù)性全身過敏反應癥狀的患者，應停止輸注并進行針對全身性過敏反應的治療。不應重新開始靜脈輸注乙酰半胱氨酸。應提供口服乙酰半胱氨酸治療，作為一種替代療法。這些患者通常可耐受口服乙酰半胱氨酸。如果患者不能接受口服乙酰半胱氨酸治療，臨床醫(yī)生應咨詢醫(yī)學毒理學家或中毒控制中心以尋求指導。
嘔吐：在接受口服乙酰半胱氨酸治療的受試者中，大約33%會發(fā)生惡心和嘔吐。通過加入可樂或果汁將其稀釋為5%的溶液、蓋好杯子并用吸管吸入，可改善乙酰半胱氨酸的適口性。
對于出現(xiàn)惡心的患者或接受口服乙酰半胱氨酸之前發(fā)生過嘔吐的患者，合理的做法是給予止吐藥。5-羥色胺3受體拮抗劑是有效的止吐藥，在這種情況下被廣泛應用。雖然一項試驗表明昂丹司瓊治療與ALT峰值更高相關，但目前尚不清楚這些結果的臨床意義。
如果患者在口服一劑乙酰半胱氨酸后60min內嘔吐，則應再次給予相同劑量。如果進行止吐治療后患者仍持續(xù)嘔吐，表明需要靜脈給予乙酰半胱氨酸。
治療的持續(xù)時間：雖然靜脈給藥和口服給藥的有效性相似，但關于乙酰半胱氨酸治療的最佳持續(xù)時間，目前尚存爭議。雖然這些治療方案對于絕大多數(shù)患者而言已經(jīng)足夠，但很顯然，72h方案比大多數(shù)患者所需的治療時間長，而20h方案對其他一些患者又不夠長。
很多作者推薦根據(jù)每例患者的具體情況個體化制定治療方案，使用臨床終點而非時間來確定治療持續(xù)時間。建議在3種常見的臨床情況下，根據(jù)攝入類型及患者的臨床狀態(tài)，采用以下方法：
●急性攝入并在ALT未升高時或攝入后8h內開始治療-靜脈或口服給予乙酰半胱氨酸至少20h。
在患者快結束治療時（大約在開始治療后18h），檢測其血清ALT和APAP濃度。如果血清ALT升高或血清可檢測到APAP，則繼續(xù)乙酰半胱氨酸治療，靜脈給藥方案的劑量為6.25mg/(kg·h)，口服方案的劑量為一次70mg/kg、q4h，隨后每12小時測定1次血清APAP濃度和ALT。如果ALT升高，還應檢測INR。
如果血清中檢測不到APAP、ALT明顯下降或處于正常范圍且INR小于2，則可停止治療。關于“明顯下降”，目前尚無一致接受的定義。一個較保守的定義為，單次檢測值與峰值相比降低50%以上，或3次連續(xù)測定值呈下降趨勢且均低于1000U/L。
●多次攝入，在ALT未升高時開始治療-靜脈或口服給予乙酰半胱氨酸至少12小時。治療11h后，檢查血清ALT活性和APAP濃度。如果血清ALT升高或血清中可檢測到APAP，則繼續(xù)乙酰半胱氨酸治療，靜脈給藥方案的劑量為6.25mg/(kg·h)，口服方案的劑量為一次70mg/kg、q4h，隨后每12h測定1次血清APAP濃度和ALT。如果ALT升高，則還應檢測INR。如果血清中檢測不到APAP、ALT明顯下降或處于正常范圍且INR小于2，則可停止治療。
●急性或多次攝入后有肝臟損傷的證據(jù)-靜脈或口服給予乙酰半胱氨酸，直到ALT明顯下降、INR小于2且血清中檢測不到APAP。
治療期間的監(jiān)測
如果在攝入8h內(即ALT升高前)開始進行乙酰半胱氨酸治療，一項重要的指南推薦，在治療結束時不進行額外檢測。建議在停用乙酰半胱氨酸前測定ALT，如果ALT異常則繼續(xù)治療，因為一些患者在治療期間會發(fā)生肝損傷。在停用乙酰半胱氨酸前再次測定血清APAP濃度，以證實檢測不到APAP的濃度。少量病例報告中，患者在20h靜脈給藥方案結束時仍存在中毒水平的APAP濃度。
其他指南推薦，在治療結束時測定血清APAP濃度、INR、血清碳酸氫鹽及血清肌酐，如果存在任何異常則繼續(xù)治療。ALT用于監(jiān)測肝損傷的嚴重程度，其他檢測用于確定是否需要進行肝移植。
對出現(xiàn)ALT升高的任何患者，要每12h測定1次ALT和INR。如果更頻繁地進行檢測，則時間不足以檢出具有臨床意義的趨勢。如果患者出現(xiàn)ALT高于1000U/L、凝血病（即INR>1.5）或腦病，則還應該每12h檢測1次血清碳酸氫鹽、血糖和肌酐。如果已知或懷疑有明顯的共攝入物或出現(xiàn)其他問題，則根據(jù)患者的臨床情況，可能需要進行更密切的監(jiān)測。
副作用
乙酰半胱氨酸的血清濃度達到治療水平及APAP濃度較高，都可使INR升高。這種INR升高通常為輕微（不應超過1.5），發(fā)生于攝入后4-20h，且隨著治療持續(xù)而消退。
不清楚或不知道攝入時間的治療：對于所有有用藥過量史或有考慮為過量所致精神狀態(tài)改變的患者，推薦檢測篩查性血清APAP濃度。然而，在一些情況下，沒有實用的方法來確定攝入的時間，這就不可能用APAP中毒列線圖來進行風險分層。
對于這些患者，推薦采用下列方法：
如果病史提示為單次攝入并且有可能將攝入時間限定在一個具體的時間范圍內（如持續(xù)觀察患者直至入院前12h，因此攝入時間不會超過12h），則可設定最壞情況并使用“已知的攝入前最后時間”作為“攝入時間”，將測定的血藥濃度描繪在列線圖上。將會根據(jù)這種情況來給予乙酰半胱氨酸。
如果不可能估計攝入的時間，尚無普遍接受的方法來進行風險分層。考慮到未知的風險，采取保守方法。對于任何可檢測到血清APAP濃度的患者，建議開始進行乙酰半胱氨酸治療。對任何有血清氨基轉移酶濃度升高且病史同APAP暴露相符的患者，無論血清APAP濃度如何，都進行治療。這種方法能夠盡量增加乙酰半胱氨酸的潛在獲益。
建議對這些患者進行持續(xù)12小時的治療，然后復查血清APAP濃度和血清氨基轉移酶。在患者完全滿足以下3種條件時，我們停止乙酰半胱氨酸治療：
●患者無癥狀（如無右上腹痛）
●不能檢測到APAP濃度，以及
●血清氨基轉移酶活性正顯著降低（已降至正常范圍或降至峰值的50%以下）
如果不滿足這些條件，則應繼續(xù)治療直至滿足以上條件。
肝衰竭的治療：如果患者發(fā)展為肝衰竭（以腦病的發(fā)作來區(qū)分肝衰竭與肝損傷），靜脈給予乙酰半胱氨酸能夠降低死亡率及改善肝臟微循環(huán)功能。
目前尚無關于口服乙酰半胱氨酸用于肝衰竭的研究，因此所有肝衰竭患者都應接受靜脈給藥的治療。給藥方案與用于預防肝損傷的20h方案一樣，最終以輸注速率6.25mg/(kg·h)持續(xù)輸注，直到患者接受肝臟移植或肝性腦病消退且INR小于2。
根據(jù)需要，可開始采用其他支持療法，以治療急性肝衰竭及其并發(fā)癥（包括腦病、凝血病及急性腎損傷）。
妊娠期的治療：對于妊娠患者，治療APAP過量的必要元素并無顯著差異。很多毒理學家傾向于對妊娠患者靜脈給予乙酰半胱氨酸，以降低嘔吐風險并確保藥物更迅速地遞送至胎兒。
由于APAP可穿過胎盤，母體過量使用可導致胎兒暴露，現(xiàn)已有母體過量使用后胎兒和新生兒因肝壞死而死亡的病例報告。然而，大多數(shù)APAP過量的妊娠女性都平安無事。
沒有研究表明妊娠會改變APAP過量所致肝毒性的風險。因此，使用Rumack-Matthew列線圖以確定急性攝入時的治療需求。
對于反復或長期攝入的妊娠女性，應測定血清APAP和氨基轉移酶的濃度。如果血清APAP濃度高于20μg/mL或血清氨基轉移酶濃度升高（>50U/L），則需要開始乙酰半胱氨酸治療。對妊娠患者的治療給藥和持續(xù)時間并無差異。
雖然有幾篇報告顯示APAP過量后出現(xiàn)肝損傷的母親結局良好，但母體毒性極可能增加發(fā)生不良妊娠結局的風險。APAP過量后胎兒畸形的發(fā)生率似乎并未升高，但相關數(shù)據(jù)有限。
防止妊娠丟失的最重要干預措施，是盡早進行乙酰半胱氨酸治療。一項前瞻性觀察性研究納入60例過量使用APAP的妊娠女性，發(fā)現(xiàn)延遲給予乙酰半胱氨酸與自然流產(chǎn)和死胎的風險升高相關。多篇病例報告描述了相似的發(fā)現(xiàn)。
大部分臨床醫(yī)生應用靜脈給予乙酰半胱氨酸對妊娠女性進行治療，他們認為靜脈給藥的途徑更優(yōu)，因為全身藥物濃度更高且可能增加穿過胎盤的乙酰半胱氨酸量。然而，靜脈和口服給藥途徑都已被成功用于治療APAP過量使用的妊娠女性，且當靜脈用乙酰半胱氨酸不可用時，可能使用口服劑型?？诜o藥能夠使臍血中的乙酰半胱氨酸達到治療濃度。
對于過量使用APAP的妊娠患者，應進行標準的實驗室檢查及監(jiān)測。根據(jù)標準的臨床標準，來確定是否需要進行胎兒監(jiān)測。 女性患者在APAP中毒時分娩的病例報告極少。在一些此類病例中，在新生兒中檢測到中毒水平的APAP濃度。在這種情況下，應使用標準劑量的乙酰半胱氨酸對新生兒進行治療。產(chǎn)后母親也應接受針對APAP過量的標準療法。
其他治療方法
已有人提出，多種其他治療方法可能作為預防APAP誘導肝損傷的輔助療法。最常被提及的是西咪替丁，這是一種APAP代謝的抑制劑。雖然該療法在動物模型中有效，但一項針對接受乙酰半胱氨酸治療的患者的臨床試驗顯示該療法無效。還在動物模型中評估了其他物質，但沒有一種可作為人類的標準治療。
較老的一些研究評估了諸如蛋氨酸、巰乙胺和二巰丙醇等療法，但這些療法因存在不良反應而受到限制，并且在當前采用的治療方法中沒有發(fā)揮任何作用。
體外清除：雖然APAP可通過血液透析而被清除，但如果乙酰半胱氨酸可用，由于其安全性和有效性較好，因此透析在APAP中毒的標準治療中沒有作用。如果乙酰半胱氨酸不可用，體外清除可能有助于降低血清APAP濃度，但尚未進行系統(tǒng)研究來評估該療法的效果。絕對不能考慮將血液透析作為乙酰半胱氨酸療法的替代治療。
在嚴重APAP中毒合并急性腎損傷的罕見情況下，需要進行血液透析。另一方面，根據(jù)作者的經(jīng)驗，即使在嚴重中毒的情況下也很少需要進行血液透析，并且應該僅在出現(xiàn)與中毒無關的標準指征時才進行血液透析。對于大量用藥過量且存在線粒體功能障礙（如不伴肝衰竭的嚴重乳酸酸中毒）的患者，一些專家提倡在應用乙酰半胱氨酸的基礎上早期進行血液透析。。雖然血液透析是一種合理的療法，但有很多報告的病例僅接受乙酰半胱氨酸治療即恢復，不應考慮將其作為這些病例的標準治療。
值得注意的是，血液透析既會清除APAP、也會清除乙酰半胱氨酸，所以一些毒理學家推薦在血液透析期間給予標準劑量的兩倍。然而，尚不清楚被清除的乙酰半胱氨酸的量是否會影響臨床結局，因此并不普遍推薦增加給藥速率，且不應考慮將其為標準治療。
預后
如果及時給予解毒劑（即乙酰半胱氨酸），APAP中毒的結局幾乎都較好。在任何有關APAP過量的大型研究中，無論初始血清APAP濃度如何，只要在攝入10h內給于乙酰半胱氨酸，還沒有死亡病例報告。例如，一項研究納入333例連續(xù)APAP過量病例，發(fā)現(xiàn)如果迅速給予乙酰半胱氨酸，肝毒性僅發(fā)生于4%的患者中且死亡率低于1%。因此，如果APAP中毒引發(fā)爆發(fā)性肝衰竭和死亡時，原因是就醫(yī)、發(fā)現(xiàn)中毒或開始恰當治療出現(xiàn)延遲<本文完>。
編輯：日漸負二[中毒解毒版主]，歡迎投遞有關急慢性中毒診治病例。
