對(duì)乙酰氨基酚（N-acetyl-para-aminophenol）是當(dāng)今最常見(jiàn)的藥物之一，也是世界衛(wèi)生組織推薦的兒童首選退熱藥，在藥店和醫(yī)院處方里都經(jīng)常出現(xiàn)它的身影。對(duì)乙酰氨基酚實(shí)在是太容易獲得了，很多醫(yī)生和家長(zhǎng)在孩子感冒發(fā)燒的時(shí)候都喜歡給孩子服用對(duì)乙酰氨基酚。
但是兒童用藥向來(lái)是門(mén)大學(xué)問(wèn)，便宜又好用的對(duì)乙酰氨基酚使用不當(dāng)時(shí)也會(huì)引起危及生命的中毒反應(yīng)。家長(zhǎng)給孩子自行“開(kāi)藥”是乙酰氨基酚中毒最常見(jiàn)的原因。鎮(zhèn)痛劑（包括對(duì)乙酰氨基酚）是最容易發(fā)生使用過(guò)量的一類(lèi)藥物，美國(guó)每年有45000例因兒童過(guò)量使用含有對(duì)乙酰氨基酚的藥物造成的中毒事件。
▼對(duì)乙酰氨基酚的毒性是怎么產(chǎn)生的呢？
對(duì)乙酰氨基酚的毒性主要由它的代謝產(chǎn)物N-acetyl-p-benzoquinone imine （NAPQI）產(chǎn)生，主要引起中毒性肝損傷。治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚在肝臟經(jīng)UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）和磺基轉(zhuǎn)移酶（SULT）途徑代謝，只會(huì)產(chǎn)生少量的NAPQI，主要產(chǎn)物通過(guò)尿液排泄。NAPQI在肝臟與谷胱甘肽結(jié)合形成無(wú)毒化合物。然而，藥物過(guò)量時(shí)UGT和SULT途徑飽和，谷胱甘肽耗竭，出現(xiàn)游離NAPQI損傷肝臟。
對(duì)乙酰氨基酚中毒可能是單次大劑量服用，或者反復(fù)超說(shuō)明書(shū)用藥導(dǎo)致的。兒童單次劑量>150mg/kg，反復(fù)用藥每日累計(jì)>200mg/kg或者連續(xù)兩天每天累計(jì)>150mg/kg，就可能出現(xiàn)中毒。檢測(cè)血藥濃度可以確診藥物中毒。血藥濃度最好在用藥后4小時(shí)檢測(cè)，此時(shí)的結(jié)果最能反映藥物中毒風(fēng)險(xiǎn)。服藥后8~10小時(shí)檢測(cè)肝腎功能。
由于對(duì)乙酰氨基酚是典型的劑量依賴(lài)型肝毒性藥物，沒(méi)有確切的導(dǎo)致肝損害的閾劑量。該藥對(duì)肝臟可以造成損害的單一劑量個(gè)體差異很大。兒童肝臟代謝能力儲(chǔ)備有限，特別是患有肝臟疾病或者正在合用影響肝藥酶活性的藥物的孩子需要格外謹(jǐn)慎使用。正在服用苯妥英、卡馬西平、異煙肼、利福平的癲癇患兒，以及抗結(jié)核治療中結(jié)核患兒，使用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)應(yīng)該減少劑量。患有病毒性肝炎的孩子，應(yīng)禁用對(duì)乙酰氨基酚。
▼及時(shí)識(shí)別！別錯(cuò)過(guò)黃金治療期
對(duì)乙酰氨基酚中毒可以分為4期，最初24小時(shí)內(nèi)為I期，24~72小時(shí)為II期，72~96小時(shí)為III期，96小時(shí)到2周為IV期。
I期中毒可能沒(méi)有癥狀，或僅出現(xiàn)胃腸道癥狀，例如惡心、嘔吐、腹痛，以及一些非特異性的全身癥狀，例如皮膚蒼白、大汗、精神不振。實(shí)驗(yàn)室檢查一般均正常，肝酶最快可能會(huì)在12小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)升高。如果過(guò)量藥物僅包含對(duì)乙酰氨基酚，那么前期一般沒(méi)有神志改變。極端情況下大量攝入對(duì)乙酰氨基酚可能會(huì)出現(xiàn)神志不清或昏迷。
中毒進(jìn)展到II期時(shí)前期癥狀消失，開(kāi)始出現(xiàn)肝損傷的表現(xiàn)，例如進(jìn)展性右上腹痛、肌緊張。肝酶在一般在24~36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)升高，其他與肝功能相關(guān)的指標(biāo)，例如膽紅素、INR也可出現(xiàn)異常。
如果患兒進(jìn)入中毒III期，則會(huì)出現(xiàn)肝毒性和肝衰的表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，膽紅素水平升高，并出現(xiàn)陰離子間隙升高的代謝性酸中毒，PT /INR延長(zhǎng)。出現(xiàn)黃疸、肝性腦病、急性腎損傷（一般為肝腎綜合征或急性腎衰），甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭。大多數(shù)對(duì)乙酰氨基酚中毒患者死于III期。
中毒IV期為恢復(fù)期，臨床癥狀緩解，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)。
▼對(duì)乙酰氨基酚中毒的處理
誤服藥2個(gè)小時(shí)內(nèi)使用活性炭可能有效，但是對(duì)于神志改變、氣道不穩(wěn)定、同時(shí)誤食了腐蝕性物質(zhì)的患者應(yīng)該避免使用活性炭。
對(duì)乙酰氨基酚中毒的主要解救藥物為N-乙酰半胱氨酸，它可以提供半胱氨酸作為底物合成谷胱甘肽，促進(jìn)未被代謝的對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)入SULT通路，阻斷NAPQI的產(chǎn)生。N-乙酰半胱氨酸還可以直接把NAPQI還原為對(duì)乙酰氨基酚，阻斷其肝毒性。
單次過(guò)量用藥的患者，已知服藥時(shí)間且24小時(shí)內(nèi)就診時(shí)，可以使用Rumack-Matthew圖根據(jù)對(duì)乙酰氨基酚血藥濃度確定是否使用N-乙酰半胱氨酸。如果血藥濃度在實(shí)線(xiàn)以上，則應(yīng)該開(kāi)始N-乙酰半胱氨酸治療。最佳開(kāi)始時(shí)間為服藥后6~8小時(shí)，此時(shí)對(duì)肝臟的保護(hù)效果最好。
Rumack-Matthew圖
服藥時(shí)間不明、服藥24小時(shí)之后就診，或者長(zhǎng)期過(guò)量服用者，如果血藥濃度高于10μg/mL，或者轉(zhuǎn)氨酶水平升高，則需要N-乙酰半胱氨酸治療。
N-乙酰半胱氨酸可以口服或者靜脈輸液給藥，二者均可有效預(yù)防和治療對(duì)乙酰氨基酚的毒性，爆發(fā)性肝衰、反復(fù)嘔吐的患者建議選擇靜脈通路。靜脈N-乙酰半胱氨酸有過(guò)敏樣反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是用藥初期以及哮喘患者中?？诜﨨-乙酰半胱氨酸72小時(shí)內(nèi)給藥18次。
用藥期間轉(zhuǎn)氨酶、INR、血藥濃度需要持續(xù)監(jiān)測(cè)。一般需要持續(xù)用藥直到轉(zhuǎn)氨酶水平下降、INR恢復(fù)正常、血藥濃度不可檢測(cè)。進(jìn)展為爆發(fā)性肝衰的重癥患者，治療無(wú)效時(shí)，需要進(jìn)行肝移植。
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