最近有研究人員宣稱，一名感染HIV的患者在經(jīng)過干細(xì)胞移植后病情已經(jīng)得到了緩解。目前研究人員已經(jīng)證實(shí)，無法在患者體內(nèi)檢測(cè)到HIV-1 RNA。在停止服用抗HIV藥物后，患者病情已經(jīng)持續(xù)緩解了18個(gè)月，他有望成為世界上第二個(gè)治愈了艾滋病的人。這一研究將于3月6日發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊Nature。
撰文丨李曉慧
編輯丨楊心舟
在最新的報(bào)道之前，世界上僅有一名患者在接受造血干細(xì)胞移植后，功能性治愈了艾滋病。其如此幸運(yùn)的原因在于移植供體攜帶有兩個(gè)CCR5Δ32突變拷貝。首次奇跡發(fā)生在10年前，這位患者也被稱為“柏林病人”。盡管其最終可以說擺脫了艾滋病，但是治療過程令他遭受了巨大痛苦，其不僅經(jīng)歷了大劑量的放化療，還完成了兩次移植。至今，他的成功一直未被復(fù)制，這讓研究人員不禁懷疑“柏林病人”是否具有個(gè)體特殊性。
缺少CCR5能阻隔絕大部分HIV病毒入侵
而最新這項(xiàng)研究結(jié)果表明，“柏林病人”并非個(gè)例，這為未來開發(fā)靶向CCR5的艾滋病治療方法提供了進(jìn)一步的支持。
第二例奇跡
此次在論文中介紹的患者于2003年發(fā)現(xiàn)感染了HIV病毒，2012年12月，又被診斷為晚期霍奇金淋巴瘤。為了治療癌癥，這名患者接受了造血干細(xì)胞移植。同樣的，給他提供干細(xì)胞的供體攜帶了兩個(gè)CCR5Δ32等位基因拷貝。接受移植后，該名患者成為CCR5Δ32純合子。在接受移植后他就中斷了抗HIV病毒治療，并持續(xù)了16個(gè)月。
在16個(gè)月后，研究人員開始正式對(duì)這名患者進(jìn)行了觀察。他們發(fā)現(xiàn)，其艾滋病在長達(dá)18個(gè)月的觀察期中已經(jīng)得到持續(xù)緩解（一直沒有檢測(cè)到HIV-1 RNA）。但研究人員認(rèn)為，目前還不足以說明該病人已經(jīng)被完全治愈。憑借現(xiàn)在的數(shù)據(jù)，可以說移植純合型CCR5突變攜帶者的造血干細(xì)胞，足以讓HIV-1病人獲得長期緩解，這名新病人也被命名為“倫敦病人”。
獲得一種突變就能阻隔HIV
柏林病人”真名為Timothy Ray Brown，他1995 年被診斷出HIV陽性。而在 1996年，美籍華裔科學(xué)家何大一開創(chuàng)了抗病毒藥物聯(lián)合的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療艾滋病，俗稱“雞尾酒療法”。隨著雞尾酒療法的發(fā)展，艾滋病從“致死”轉(zhuǎn)為“可控”。
Timothy Ray Brown。圖片來源：ibtimes
在這之后，Timothy利用藥物控制著艾滋病病情，但2006年，噩耗再次傳來，他被診斷患上了白血病，這對(duì)Timothy來說簡直是雪上加霜。他選擇進(jìn)行化療來治療白血病，但卻并沒有多大用處，最終他作出了改變其一生的選擇：造血干細(xì)胞移植。
他沒有想到骨髓移植將永久地改變一切。絕大多數(shù)HIV病毒通常需要依靠兩種蛋白才能成功入侵，一種是CD4，另外一種是CCR5。CCR5Δ32突變會(huì)導(dǎo)致CCR5蛋白缺失，這使得HIV無法入侵細(xì)胞，也就不會(huì)對(duì)人體造成傷害。為Timothy完成造血干細(xì)胞移植的醫(yī)生了解到，此前有研究表明，有一部分人體內(nèi)的CCR5基因產(chǎn)生了突變，因此他們天然對(duì)艾滋病毒有免疫力。
Timothy的醫(yī)生決定在為Timothy選擇骨髓移植者的時(shí)候，找到既能配型成功，同時(shí)又有CCR5Δ32突變的供體。最終他們通過骨髓移植庫搜尋，找到了同時(shí)符合兩種條件的配型。2007年2月6號(hào)，Timothy接受了第一次造血干細(xì)胞移植，移植后幾個(gè)月的時(shí)間，Timothy體內(nèi)就檢測(cè)不到HIV病毒了，他體內(nèi)重建起來的免疫系統(tǒng)幫助他抵抗了HIV 感染。但是，沒過多久，Timothy的白血病復(fù)發(fā)，他再次接受了同一個(gè)供體的造血干細(xì)胞移植。
2009年，研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)文表示，患者在移植后的20個(gè)月里，即使未進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，也一直未檢測(cè)到HIV病毒。當(dāng)時(shí)，研究人員認(rèn)為這一結(jié)果表明了CCR5在抗HIV-1感染中的關(guān)鍵作用。
此次報(bào)道的“倫敦病人”所遭受的治療痛苦比Timothy要小的多，他沒有接受全身性的放療，化療也更加溫和。這證實(shí)了即使沒有高強(qiáng)度的放療和化療，僅憑造血干細(xì)胞移植也能有效緩解艾滋病。
HIV治療的新希望
“我們一直在等待這種治療方法的第二個(gè)有效案例，”弗雷德哈欽森癌癥研究中心HIV治療研究專家Keith Jerome博士說，“如果Timothy 是唯一一個(gè)該療法的受益者，我們就會(huì)考慮是不是他本人有些特殊之處?！?/span>
不過研究人員提醒，這一研究不應(yīng)該被解釋為已經(jīng)找到了治愈HIV感染的方法。首先，并非所有HIV病毒都利用CCR5受體進(jìn)入細(xì)胞，依然存在很少見的使用其它受體的病毒。而且，拉根研究所（由美國麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)聯(lián)合組建）負(fù)責(zé)人Bruce Walker指出，即使現(xiàn)在無法檢測(cè)到HIV病毒，但是病毒可能仍然隱藏在某個(gè)地方，可能在10年后卷土重來，你永遠(yuǎn)無法確定是否已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了治愈。
但對(duì)Keith Jerome來說，盡管沒有確認(rèn)完全治愈，但這項(xiàng)新研究依然具有很大的意義?！斑@提醒人們，HIV病毒有多難以處理，這對(duì)我們來說是一個(gè)非常大的挑戰(zhàn)。但是同時(shí)，它又給我們了一線希望。”Keith Jerome說。“現(xiàn)在不再只有一個(gè)人在造血干細(xì)胞移植后得到緩解，其它攜帶HIV的人也會(huì)受到極大鼓舞?！?/span>
“這一新發(fā)現(xiàn)讓我們?cè)俅未_信，存在艾滋病被治愈的理論依據(jù)，”國際艾滋病協(xié)會(huì)主席Anton Pozniak在一份聲明中寫道：“希望未來可以利用基因技術(shù)或者抗體技術(shù)，用安全、低成本、簡便的策略，達(dá)到治愈艾滋病的效果?！?/span>
治療方式只算特殊個(gè)例
“目前來看，這項(xiàng)研究并不能改變大部分HIV攜帶者的治療方式，”Bruce Walker認(rèn)為?！岸?，這種治療方案的風(fēng)險(xiǎn)仍然很大，而且造血干細(xì)胞移植目前只允許被用在癌癥治療中?！?/span>
盡管近十年來研究人員都在努力尋求復(fù)制“柏林病人”的成果，但卻一直沒有成功。主要是因?yàn)檫@種特殊移植要求很高，既需要滿足供體與受體的成功配型，又需要供體自然攜帶CCR5基因突變，這也限制了可操作的移植病患數(shù)量。
就大部分HIV感染者來說，雞尾酒療法已經(jīng)大幅度提高了他們的預(yù)期壽命。一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》子刊的研究表明，北美和歐洲的HIV病毒感染者利用雞尾酒療法，在有效控制病情的情況下，一名20歲的年輕人預(yù)期壽命將達(dá)到78歲左右，幾乎與正常人無異。曾經(jīng)被判處死刑的疾病，現(xiàn)在已經(jīng)成為可以通過藥物控制的慢性疾病?！耙虼耍?/span>一般的HIV感染者如果采用移植方法進(jìn)行治療反而增加了不必要的風(fēng)險(xiǎn)。”Bruce Walker認(rèn)為。
目前，也有藥物可以模擬CCR5突變來阻斷艾滋病毒，一種在美國銷售的名為Selzentry的藥物，能夠與CCR5受體結(jié)合，從而阻止HIV利用CCR5感染人體。不過，這種藥物依然需要每日服用，才能產(chǎn)生持續(xù)的效果。
還有一些與基因編輯有關(guān)的工作也在進(jìn)行中，比如Sangamo Therapeutics正在針對(duì)T細(xì)胞和干細(xì)胞開展抵抗HIV病毒的基因編輯試驗(yàn)，使被試攜帶CCR5突變，目前這一項(xiàng)目已進(jìn)入早期人體臨床試驗(yàn)階段。
參考鏈接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905
https://www.statnews.com/2019/03/04/second-person-effectively-cured-of-hiv/
https://www.latimes.com/science/la-sci-sn-hiv-patient-remission-20190304-story.html
https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(17)30066-8/fulltext?elsca1=tlpr
HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation doi:10.1038/s41586-019-1027-4
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