2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類解讀
魏社鵬 趙繼宗
作者單位：上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)外科 郵政編碼：200438
通信作者：Email: 趙繼宗，zhaojz@public.bta.net.cn
在過去的一百年里，腦腫瘤的分類主要依據(jù)組織發(fā)生（histogenesis）而進行，即微觀下不同起源細胞的相似性以及推測出來的分化水平。例如2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（簡稱2007分類）是將所有存在星形細胞表型和少枝膠質(zhì)細胞表型的腫瘤完全分開，不再顧及各種星形細胞是否在臨床上存在差異。過去20年里，對常見以及一些罕見腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)的闡明使得對腫瘤的重新分類成為可能[]。
2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（簡稱新分類）通過將分子參數(shù)整合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類中，從而打破了百年的完全依賴于顯微鏡的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[]。本解讀列舉了與2007分類相比較的新分類中最主要的變化。
一、分類
新分類如表1～3所示。此分類添加了大批新確定的實體（entities）、變種（variants）和雛型（variants）。變種是指病理學(xué)特征足夠明確、并有潛在的臨床意義的、已經(jīng)接受的亞型。雛型是指組織學(xué)特點容易辨認，但通常不具備清晰的臨床病理意義。新分類中最主要的變化如表4所示。
二、 分述
（一）彌漫性膠質(zhì)瘤（diffuse gliomas，DG）
在這個新的分類中，DG包括WHOⅡ級和Ⅲ級星形細胞腫瘤，Ⅱ級和Ⅲ級少枝膠質(zhì)細胞瘤，Ⅳ級膠質(zhì)母細胞瘤以及相關(guān)的兒童期DG。
新分類中最值得注意的變化是將所有的浸潤性DG（無論是星形細胞的或少枝膠質(zhì)細胞）歸在一起，同時依據(jù)腫瘤的生長模式和行為以及是否存在IDH1和IDH2基因突變而進行更細致的分類（圖1）。
新分類從發(fā)病機制來分析，是依據(jù)表型和基因型的動態(tài)分類；從預(yù)后的角度來分析，是按照具有相似預(yù)后的分類；從治療的角度來分析，是依據(jù)生物學(xué)和遺傳學(xué)上相似性來指導(dǎo)治療方案（傳統(tǒng)或靶向）選擇的分類。
（二）彌漫性星形細胞瘤（diffuse astrocytoma, DAG）和間變星形細胞瘤（anaplastic astrocytoma,AAG）
Ⅱ級DAG和Ⅲ級AAG現(xiàn)在均被分為3種類型：IDH-突變型、IDH-野生型和未確定類型（NOS）。對于Ⅱ級和Ⅲ級腫瘤, 如果IDH檢測可行，大部分此類腫瘤最終都被歸類為IDH-突變型。如果免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)突變型R18H IDH1蛋白和測序檢查發(fā)現(xiàn)IDH1密碼子18和IDH2密碼子172基因突變均為陰性，或如果單獨測序檢查發(fā)現(xiàn)IDH1密碼子18和IDH2密碼子172基因突變均為陰性，于是此腫瘤則被診斷為IDH-野生型。由于DAG、IDH-野生型是個不常見的類型，所以此類腫瘤需要仔細地評價，從而避免誤診為低級別病變?nèi)缟窠?jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤。另外，AAG、IDH-野生型也同樣罕見，大部分此類腫瘤的特點和IDH-野生型膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）高度相似[3-4]。最后，在DAG或AAG中，如果IDH檢查無法施行或無法全部檢查（免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)蛋白為陰性，但不能進行測序），則最終診斷分別應(yīng)該是DAG、NOS和AAG、NOS。
實際上，2007分類中Ⅱ級和Ⅲ級星形細胞瘤的預(yù)后差別很大[5]。但近年的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ級DAG、IDH突變型和Ⅲ級AAG、IDH突變型的預(yù)后差別并不大[6,-7]。雖然如此，這個結(jié)論尚沒有在所有研究中得到證實[8]。
最后，有兩個DAG變種已經(jīng)從新分類中剔除，即原漿型星形細胞瘤和纖維性星形細胞瘤，僅保留了肥胖型星形細胞瘤作為DAG、IDH突變型的變種。
大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤?。╣liomatosis cerebri）同樣也被剔除，現(xiàn)今認為這是許多膠質(zhì)瘤的一個生長模式，包括IDH突變型星形細胞和少枝膠質(zhì)細胞腫瘤以及IDH野生型GBM[9-10]。
（三）膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomas,GBM)
新分類將GBM分為3類：(1) GBM、IDH野生型 (約占90%),對應(yīng)于既往的原發(fā)性或從頭開始的GBM，主要見于55歲以上[11]；(2)GBM、IDH突變型 (約占10%)，對應(yīng)于既往的繼發(fā)性GBM，主要見于既往有低級別彌漫性膠質(zhì)瘤病史的年輕患者[11]（見表5）；(3) GBM、NOS，此類型特指未施行IDH檢測的GBM。
針對年長的GBM和年輕的GBM、Ⅱ級和Ⅲ級DG而言，全部IDH檢測的定義并不相同。后一種情況下，強烈建議R18H IDH1免疫組化檢查結(jié)果為陰性的患者再次IDH測序檢查；反之，55歲以上GBM中[12]，非R18H IDH1和IDH2突變型幾乎缺失，提示在R18H IDH1免疫組化檢查結(jié)果為陰性的患者中進行IDH測序并不需要。
1.上皮樣GBM：一個暫定的、新的GBM變種已經(jīng)添加到新分類當(dāng)中，即上皮樣GBM（epithelioid glioblastoma，Ep-GBM）。它歸屬于IDH-野生型GBM，同時包含有巨細胞GBM和神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤的特點。Ep-GBM的特點是大的上皮樣細胞包含有豐富的嗜酸性細胞質(zhì)、囊泡狀染色質(zhì)和顯著的核仁（酷似黑色素瘤細胞）以及不定期出現(xiàn)的橫紋肌樣細胞（rhabdoid cells）。此瘤多見于兒童和青年，典型者位于大腦表面或間腦實質(zhì)內(nèi)，常包含有BRAF V600F突變[13-15]。
在一組研究中，依據(jù)INI1表達缺失能將橫紋肌樣GBM（ rhabdoid glioblastomas）和Ep-GBM明顯區(qū)分開來[15]。Ep-GBM常缺乏傳統(tǒng)的成人IDH野生型GBM的其他分子學(xué)特征，例如EGFR擴增和10號染色體缺失。反之，它們卻包含頻繁的ODZ3 半合子缺失。這些病例可以有相關(guān)的低級別的前體，通常不一定表現(xiàn)出多形性黃色星形細胞瘤（ ，PXA）的特征[16]。
2.包含有原始神經(jīng)元成分的GBM：包含有原始神經(jīng)元成分的GBM（glioblastomawith primitive neuronal component，GBM-PNC）被新增為一種新的GBM雛型。此型以前在文獻被稱之為GBM含有原始神經(jīng)元樣成分（glioblastoma with PNET-like component），通常由彌漫性膠質(zhì)瘤的任何級別（罕見為少枝膠質(zhì)細胞瘤）組成，表現(xiàn)為邊界清楚的小結(jié)節(jié)，包含表現(xiàn)為神經(jīng)元分化的原始細胞（如霍-賴玫瑰花結(jié)、突觸素陽性的增加和GFAP表達的喪失）以及有時候含有MYC或MYCN的擴增；此瘤有順著腦脊液播散種植的傾向[17]。
大約1/4病例發(fā)展自低級別的膠質(zhì)瘤前體，部分病例同時在膠質(zhì)細胞成分和神經(jīng)元成分中表現(xiàn)出R18HIDH1的免疫反應(yīng)性[18]。從臨床治療角度出發(fā)，此型的識別可能會促發(fā)對全神經(jīng)軸的評價，因為需要排除腫瘤播散種植。
（四）少枝膠質(zhì)細胞瘤（oligodendrogliomas,ODG）
ODG和間變ODG的診斷需要同時檢查IDH基因家族突變和1p 19q共缺失。在免疫組化檢查未發(fā)現(xiàn)R132H IDH1突變陽性，推薦進行IDH1密碼子132和IDH2密碼子172的測序檢查。在檢查能力不具備或基因檢查結(jié)果不確定的情況下，組織學(xué)上典型的ODG應(yīng)當(dāng)被歸類為ODG、NOS。
具備非診斷性遺傳學(xué)結(jié)果的間變ODG，需要仔細評價其是否具有GBM的遺傳特征[19]。
（五）少枝星形細胞瘤（oligoastrocytomas，OA）
新分類對少枝星形細胞瘤（OA）這個名稱強烈抵制。幾乎所有同時含有星形細胞（AG）和少枝膠質(zhì)細胞成分的腫瘤，在采用基因測定法后均可被歸類為AG或少枝膠質(zhì)細胞瘤[20-21]。Ⅱ級OA和Ⅲ級間變OA因而被歸類為OA、NOS，暗示他們只能在缺少適當(dāng)分子檢測的時候給予。
值得注意的是文獻中罕見的OA已有報道。即在同一個腫瘤同時檢測到不同空間分布的少枝膠質(zhì)細胞瘤和AG成分表型和基因型 [22-23]。除非更進一步的報道來證實此類腫瘤，否則在新分類中依然只能被歸類到OA、NOS或間變OA、NOS。
（六） 兒童彌漫性膠質(zhì)瘤（pediatricdiffuse gliomas，PDG）
過去兒童彌漫性膠質(zhì)瘤的分類和成人相同。盡管PDG的生物學(xué)行為存在特殊性，但組織學(xué)上無差異。潛在的基因異常使得人們開始將PDG的一些實體從相應(yīng)的成人分類中剝離開來[24]。有一種定義狹義的PDG，其特點是組蛋白H3基因H3F3A或少見的HIST1H3B基因存在K27M 突變，表現(xiàn)為彌漫性生長，多位于中線部位（如丘腦、腦干和脊髓）[25,26]。這種新的實體被命名為彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3 K27M–突變型，包括以往的彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤。
（七） 其他星形細胞瘤
1.間變多形性黃色星形細胞瘤（anaplasticPXA）：間變PXA作為一個獨立的實體已經(jīng)被添加到新分類中，對應(yīng)于過去的PXA伴有間變成分。間變PXA的診斷需要滿足每10個高倍視野中≥5個的有絲分裂像、壞死可有可無，但是壞死的意義在缺乏增高的有絲分裂像中的意義尚不清楚[27]。和Ⅱ級的PXA相比，此型患者生存期很短。
2.毛細胞黏液性星形細胞瘤（pilomyxoid astrocytoma，PMA）：新分類調(diào)整了PMA的分級。PMA以往被定為Ⅱ級，最近發(fā)現(xiàn)在PMA和毛細胞性星形細胞瘤之間存在著廣泛的組織學(xué)和遺傳學(xué)的重疊。前者部分類型分化成熟后演變成后者；和有典型表現(xiàn)的鞍上毛細胞性星形細胞瘤相比，尚并不能確信PMA總是遵循一個更為激進的過程。
（八）室管膜瘤
依據(jù)現(xiàn)行WHO標(biāo)準(zhǔn)對室管膜瘤分級難于施行，且其臨床用途值得商榷[8]，迫切需要一個能指導(dǎo)預(yù)后和可重復(fù)操作的分類和分級系統(tǒng)。一個遺傳學(xué)上被定義的室管膜瘤亞型已經(jīng)得到確認，即室管膜瘤RELA融合-陽性[28-29]，這個變種占了兒童幕上腫瘤的大部分。此變種潛在的免疫組化替代品L1CAM 表達的特異性仍然需要充分的闡明[30]。最后，一個室管膜瘤的變種即細胞性室管膜瘤已經(jīng)從新分類中剔除，因為此瘤和標(biāo)準(zhǔn)的室管膜瘤有相當(dāng)大的重疊。
（九）神經(jīng)元和混合神經(jīng)元膠質(zhì)腫瘤
新確定的彌漫性軟膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronaltumors，DLGNT）文獻上早已存在，且有一系列相似的命名，最著名的是兒童播散性少枝膠質(zhì)細胞樣軟膜腫瘤[31]。這類腫瘤表現(xiàn)為彌漫性軟膜疾病，可伴有實質(zhì)成分（通常在脊髓），常見于兒童和青少年，組織學(xué)上表現(xiàn)為單一透明膠質(zhì)細胞形態(tài)，酷似少枝膠質(zhì)細胞瘤，除了OLIG2和S-100以外，還常有突觸素的表達[31]。部分亞型中可見神經(jīng)元成分。此瘤常包括BRAF融合以及單獨的1p的缺失，或偶爾連同19q缺失一起形成共缺失[32]。然而,IDH突變是缺如的。盡管如此, 當(dāng)下這些腫瘤的具體歸屬尚不清楚，此類腫瘤的某些病理和遺傳學(xué)特征提示和毛細胞性星形細胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤有關(guān)聯(lián)。腫瘤預(yù)后是多樣的，生長緩慢但可能因為繼發(fā)性腦積水而導(dǎo)致相當(dāng)重的殘疾。
一種新確認的雛型在結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)和空泡的外觀，認為和神經(jīng)節(jié)細胞腫瘤相關(guān)。有報道為小腦多結(jié)節(jié)和空泡腫瘤[33]，這些腫瘤是低級別的，甚至在本質(zhì)上可能惡性的。腫瘤由多發(fā)的結(jié)節(jié)組成，伴隨有顯著空泡形成。腫瘤細胞顯示出神經(jīng)膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化，部分病例中出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細胞。這些病變更深層次的特征需要得到闡明從而判斷其在CNS腫瘤分類中的位置。
（十）髓母細胞瘤(,)
在設(shè)計將組織學(xué)和分子學(xué)聯(lián)合起來的分類方法時，的分類產(chǎn)生了一個最大的概念上的挑戰(zhàn)。的組織學(xué)變種已經(jīng)存在了很長的時間，這些變異體還具有臨床用途（例如，促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)性，腫瘤富含結(jié)節(jié)、大細胞且包含間變）；目前廣泛接受的有四個遺傳（分子）群體： WNT-激活的、SHH-激活的以及用數(shù)字命名的第3組和第4組[32]。一組和臨床最相關(guān)的集成診斷如圖10所示。隨著腫瘤遺傳學(xué)知識以及表型和基因型相互關(guān)系的增加，這種新穎的組合式和集成式的診斷路徑很有可能代表了一個更加常用的方法。
（十一）其他胚胎的腫瘤
除髓母細胞瘤以外的胚胎性腫瘤在新分類中也有了巨大的變化。新分類不再使用原始神經(jīng)上皮腫瘤（primitive neuroectodermal tumor， PNET）這個名詞。
此類腫瘤具有的19號染色體(19q13.42)上C19MC區(qū)域擴增的事實促使了對這些腫瘤的再分類。C19MC擴增腫瘤包括含有豐富的神經(jīng)纖維網(wǎng)和真正的菊形團的胚胎性腫瘤（embryonal tumors with abundant neuropil and true rosettes，ETANTR，也稱之為胚胎性腫瘤伴隨多層菊形團），室管膜母細胞瘤，以及在某些病例中的髓上皮瘤（medulloepithelioma）[33]。新分類中新增了伴多層菊形團的胚胎性腫瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes，ETMR）、C19MC-改變的診斷。組織學(xué)特點上和ETANTR/ETMR一致的沒有C19MC擴增的腫瘤，則應(yīng)當(dāng)被診斷為ETMR、NOS。如果一個腫瘤具有髓上皮瘤的組織學(xué)特點則應(yīng)當(dāng)被診斷為髓上皮瘤 (必須認識到，一些真正的髓上皮瘤并不具備C19MC的擴增)。
非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤（Atypicalteratoid/rhabdoid tumor，AT/RT）現(xiàn)在被定義為INI1 AT/RT或罕見的伴BRG1改變的AT/RT [34]。這些改變可以通過免疫組化方法檢測相應(yīng)的蛋白質(zhì)、與基因改變相關(guān)聯(lián)的細胞核表達的喪失來進行確認。如果一個腫瘤具有AT/RT的組織學(xué)特點但不具備任何診斷性的基因改變時，則只能診斷為CNS胚胎性腫瘤伴橫紋肌樣特征。換言之, AT/RT的確診必須要具備分子缺陷特點。
對其它胚胎性腫瘤的理解正在經(jīng)歷變革，期待分子標(biāo)記能夠?qū)е聦@些腫瘤及其亞型進行更準(zhǔn)確的分類。與此同時，新分類建立了一個回收站類別——CNS胚胎性腫瘤、NOS，后者則包括了既往被稱之為CNS PNET的腫瘤。
顱內(nèi)和脊柱旁神經(jīng)鞘腫瘤的新分類和2007分類基本相似，只發(fā)生了很小的變化。考慮到黑色素性雪旺細胞瘤在臨床（個別亞型的惡性行為）和遺傳上（例如，和粘液瘤綜合征（Carney Complex）以及 PRKAR1A基因有關(guān)）均與傳統(tǒng)的雪旺細胞瘤存在著明顯的不同，現(xiàn)在已經(jīng)被認定為一個獨立的實體?；旌闲蜕窠?jīng)鞘腫瘤（Hybrid nervesheath）已經(jīng)被包含在新分類中，此瘤更常見于多種組合中；所以此類已經(jīng)被分隔成為一個獨立的實體，盡管它代表了一組腫瘤而不是一個清晰的亞型。最后，新分類命名了惡性周圍性神經(jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor ，MPNST）的2個亞型： 上皮樣MPNST；伴隨有神經(jīng)束膜分化的MPNST。此二種在臨床差異上明顯，值得被命名為變種；然而其它亞型，例如MPNST伴隨異向分化（惡性蠑螈瘤，腺狀的MPNST等）則僅代表了組織學(xué)雛型。
（十三）腦膜瘤（Meningiomas）
新分類除了將侵入到腦部作為判斷不典型腦膜瘤（WHO Ⅱ級）的一個標(biāo)準(zhǔn)之外，對腦膜瘤的分類和分級并沒有做出修訂。通常I級腦膜瘤中腦內(nèi)侵入的出現(xiàn)提示該病變的復(fù)發(fā)率和死亡率均接近于Ⅱ級腦膜瘤[35]。新分類中侵入到腦內(nèi)另加4個以上的有絲分裂數(shù)目就直接可以定性為不典型腦膜瘤（II級）。
（十四）孤立性纖維性腫瘤（Solitaryfibrous tumor，SFT）/ 血管外皮細胞瘤（hemangiopericytoma）
過去十年，軟組織病理學(xué)家已經(jīng)舍棄血管外皮細胞瘤這個名稱，同時將這類腫瘤歸入SFT這個診斷。考慮到對血管外皮細胞瘤的組織學(xué)理解、顯著的臨床病理聯(lián)系，例如高的復(fù)發(fā)率和長期的系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，神經(jīng)病理學(xué)家則保留了這個名稱。SFT和血管外皮細胞瘤，包括那些位于神經(jīng)軸的，都包含了12q13逆轉(zhuǎn)、熔接NAB2和STAT6基因[36,37]，后者導(dǎo)致了能被免疫組化檢測得到STAT6核表達[38]。
目前認為，SFT和血管外皮細胞瘤雖然可能不是同一個存在，但肯定存在相互重疊，所以新分類設(shè)立SFT /血管外皮細胞瘤這個類別。
有些在組織學(xué)上酷似SFT，但同時卻表現(xiàn)出惡性轉(zhuǎn)歸的腫瘤，則被歸類于Ⅲ級，即每10個高倍視野包含有5個或以上的有絲分裂像，仍然需要更進一步的研究來細化這種分級系統(tǒng)[39]。
考慮到過去十年系統(tǒng)性淋巴瘤和組織細胞腫瘤分類的變化，新分類將這些分類進行了相應(yīng)的擴充，使之和相應(yīng)的系統(tǒng)性同類相平行。
四、展望
與2007分類相比，新分類向前邁了一大步，即首次將分子參數(shù)整合入腫瘤的診斷。新分類設(shè)置了一個“回收站”類別（未確定分類，NOS），此類別需要更加精準(zhǔn)的研究來明確具體歸屬。從長遠看，新分類能夠讓臨床診療、臨床試驗和流行病學(xué)研究變得更加便利，從而最終改善腦腫瘤病人的生活質(zhì)量。
