阿爾茨海默病
“阿爾茨海默病”是一種“神經(jīng)退行性疾病”，是“癡呆癥”的最常見病因。
隨著年齡的增長，“阿爾茨海默病”會越來越常見，世界范圍內(nèi)的“阿爾茨海默病”的負擔將明顯變大。
在地球上的大多數(shù)地區(qū)，癡呆癥的“年齡標準化患病率”在5%～7%。預計到2050年，全球癡呆癥的總?cè)藬?shù)將超過1億。
臨床表現(xiàn)
●“阿爾茨海默病”通常是一個老年疾病。
超過65歲之后，隨著年齡的增長，發(fā)病率呈指數(shù)增長。
早發(fā)（65歲以下出現(xiàn)癥狀）“阿爾茨海默病”是不尋常的，在一些病例中，但并非所有病例，都是家族性的。
“家族性早發(fā)性阿爾茨海默病”少于1%（全世界有幾百個家族），通常遵循常染色體顯性遺傳模式。
●認知缺陷在“阿爾茨海默病”中的出現(xiàn)和發(fā)展是隱秘進行的。
記憶障礙，特別是最近事件的記憶喪失，是“阿爾茨海默病”最常見的特征，通常是它的第一個表現(xiàn)。
其他認知領域的缺陷可能在記憶障礙的發(fā)展過程中或之后出現(xiàn)。“執(zhí)行功能障礙”和“視覺空間技能受損”傾向于在較早期即受到影響，而“語言功能”和“行為癥狀的缺陷”往往在疾病的后期才表現(xiàn)出來。
●“神經(jīng)精神學”和“行為癥狀”在“阿爾茨海默病”的中晚期是常見的，但在某些患者的病程早期可能就會出現(xiàn)。
●非認知性神經(jīng)功能缺損（錐體和錐體外系運動征、肌陣攣和癲癇）可在“阿爾茨海默病”晚期出現(xiàn)，但在“阿爾茨海默病”的早期和中期并不常見。
● “阿爾茨海默病”也有非典型表現(xiàn)，包括“視覺變異”（后部皮質(zhì)萎縮）、“進行性失語癥變異”和“以進行性執(zhí)行功能障礙為主要癥狀的變異”。“阿爾茨海默病”的非典型表現(xiàn)在年輕人中更常見。
●“阿爾茨海默病”的進展是無情的，但速度多樣。據(jù)報道，確診后的平均預期壽命在8～10年之間，但波動范圍可能在3～20年之間。
發(fā)病機制
●盡管“阿爾茨海默病”的發(fā)病機制尚不清楚，但所有形式的“阿爾茨海默病”似乎都有一個稱為“淀粉樣β肽”的“蛋白質(zhì)家族”的“過度生產(chǎn)和/或清除過少”。
“阿爾茨海默病”的發(fā)病機制還涉及“tau蛋白”，這是一種有助于微管組裝的“微管相關蛋白”。
●“阿爾茨海默病”的確診需要組織病理學檢查。診斷“阿爾茨海默病”的臨床標準隨著時間的推移而不斷發(fā)展，并且隨著體內(nèi)“神經(jīng)病理學測量技術”的發(fā)展，準確診斷“阿爾茨海默病”的能力也得到了提高。
“阿爾茨海默病”的診斷需要：認知能力的下降（特別是記憶力）、功能的下降、以及“特定的神經(jīng)病理”。
●從“腦內(nèi)生化改變”開始到出現(xiàn)“阿爾茨海默病”，臨床癥狀的發(fā)展有一個很長的“癥狀前期時間”。
這表明，需要從早期即開始進行長期的流行病學研究，以正確探究“淀粉樣血管病”和“神經(jīng)變性”的“基因-生活方式”的環(huán)境決定因素。
危險因素
●除年齡外，已經(jīng)明確的最明顯的“阿爾茨海默病”危險因素是“癡呆家族史”、罕見的影響“腦內(nèi)淀粉樣蛋白基因”的顯性遺傳突變，以及出現(xiàn)了“載脂蛋白E￡4的等位基因”。
●血管病的危險因素，包括“高血壓、肥胖癥和糖尿病”，可能都會增加患“阿爾茨海默病”的風險，尤其是那些在中年即開始罹患這些疾病的時候。各種“心臟代謝因子”與“阿爾茨海默病”的發(fā)病機制尚不清楚，可能同時涉及血管和非血管機制。
●腦內(nèi)的膽固醇代謝可能是“阿爾茨海默病”的重要決定因素；飲食、遺傳、血脂水平與“阿爾茨海默病”的關系是復雜的且不一致的。
● “腦血管病”與“阿爾茨海默病”通常共存。“高血壓”是“腦血管病”的主要危險因素。“腦血管病”與“阿爾茨海默病”患者的認知功能惡化有關。臨床病理研究也表明，“腦血管病”的存在降低了神經(jīng)病理學診斷為“阿爾茨海默病”患者的“臨床癡呆的閾值”。
●累積的數(shù)據(jù)表明，社交、心理和體育活動與“阿爾茨海默病”的風險和其他形式癡呆的風險呈現(xiàn)相關的聯(lián)系，研究者對這些活動作為“預防癡呆策略”的潛力，萌生了相當的興趣。
確立診斷
●任何具有隱匿起病的、進行性記憶力衰退的、至少“另一個認知領域出現(xiàn)功能受損”的老年人都應懷疑“阿爾茨海默病”。
“阿爾茨海默病”的診斷在很大程度上是通過這種臨床評估來完成的。在治療方面，神經(jīng)心理測試能提供確鑿的信息和幫助。對每一個懷疑患有“阿爾茨海默病”的病人都應進行神經(jīng)影像學檢查。
在選定的病例中（例如，那些發(fā)病年齡較小的或表現(xiàn)不典型的患者），實施其他影像學或生物標記物檢查可能會有幫助，這些檢查包括：18-F氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）、“腦脊液檢查”或“淀粉樣蛋白PET”，盡管獲得和支付這些測試可能會帶來挑戰(zhàn)。
●“阿爾茨海默病”的病理生理過程早在臨床癥狀出現(xiàn)之前就開始了，如果能確定疾病的治療方法，這個時期可能是最佳的干預時間。“阿爾茨海默病”的實驗室和成像生物標記物越來越多地用于研究，以期更好地定義“阿爾茨海默病”的前驅(qū)和臨床前表現(xiàn)，從而確定早期干預臨床試驗的候選者。
“膽堿酯酶抑制劑”瞄準的是癡呆患者“Meynert核的基底及其投射”的神經(jīng)元丟失引起的“乙酰膽堿缺乏”。這被認為是癥狀療法，不被認為是“神經(jīng)保護”或能改變潛在的疾病軌跡。
“阿爾茨海默病”的根本神經(jīng)病理學改變包括：“神經(jīng)炎斑塊”、“β淀粉樣蛋白的胞外沉積”和“神經(jīng)纖維變性”。
治療
●對于新近診斷為“阿爾茨海默病癡呆”的患者，我們建議進行一項“膽堿酯酶抑制劑的試驗”(Grade 2A)。
輕度～中度癡呆患者（例如，小型精神狀態(tài)檢查得分10～26）最有可能獲得臨床益處，這種益處通常是適度的，必須與不良反應的風險相平衡。
在診斷時，對非常晚期的癡呆患者（如MMSE<5）應進行個體化的治療決策。
●“膽堿酯酶抑制劑”可增強“迷走神經(jīng)張力”，禁用于那些“基礎心動過緩”或已知有心臟傳導系統(tǒng)疾病（如病態(tài)竇房結綜合征、不完全性心臟傳導阻滯）的患者中，因為可能會發(fā)生“暈厥、跌倒和骨折”的危險。在與引起“心動過緩或改變結傳導”的藥物結合使用時，也應謹慎。
●多奈哌齊、加蘭他敏和利伐他明的選擇可以基于易用性、患者的耐受性、成本、臨床醫(yī)生和患者的偏好，因為它們的療效是相似的。
①“多奈哌齊”可作為每日一次的片劑和每日一次的舌下崩解片。起始劑量為每天5毫克。有腎或肝損害的患者不需要劑量調(diào)整。
②“加蘭他敏”是一種每日一次的緩釋膠囊和每日兩次的片劑或溶液。緩釋膠囊的起始劑量為8mg，每日一次（4mg，每日兩次，即釋放型），隨餐服用。腎或肝損害需要調(diào)整劑量。
③“利伐他明”有“口服膠囊或溶液”（起始劑量為1.5毫克，每日兩次）以及“每日的經(jīng)皮貼劑”（起始劑量為4.6毫克/24小時）。由于更好的藥物動力學和耐受性，該貼劑是首選；它需要根據(jù)有無肝損傷和低體重進行劑量調(diào)整。
●“膽堿酯酶抑制劑”最常見的副作用在胃腸道（主要是腹瀉、惡心和嘔吐）。毒性是劑量相關的，并且常常隨著時間或劑量的減少而消退。其他的副作用包括“厭食和體重減輕”、心動過緩和低血壓、暈厥和睡眠障礙。
●那些耐受性良好的患者，甚至是開始時有反應但最終會進展的患者，究竟需要持續(xù)使用“膽堿酯酶抑制劑”多長時間，目前還沒有共識。
一些臨床醫(yī)生、患者和家屬在堅持6個月的試驗治療后，如果未出現(xiàn)主觀或客觀的改善，都會選擇停止治療。
其他人則認為，不能根據(jù)最初的反應來確定究竟哪些患者才是反應者，因此建議只要患者同意并耐受，就應繼續(xù)用藥。
●停藥的其他原因包括：盡管減少了劑量或更換了藥物，但耐受性依然較差，有共患病或“存在差的依從性”使得繼續(xù)使用具有不可接受的風險，或干脆無效，以及疾病已經(jīng)進展到“癡呆的晚期”，在這一時刻，“繼續(xù)治療”幾乎沒有希望“獲得有意義的益處”。
●“減藥”需要逐漸進行！除非藥物已經(jīng)達到了最低劑量，否則在停藥前的每2～3周應該減少原劑量的50%，以減少“惡化的風險”。如果停藥后不久即出現(xiàn)臨床癥狀下降，我們通常會重新開始治療。
癡呆距離我們并不遠。至今的神經(jīng)外科醫(yī)師們對阿爾茨海默病依然束手無策。
這是關于阿爾茨海默病最新的文獻。
但是，我并沒有發(fā)現(xiàn)國內(nèi)剛剛上市的上海研發(fā)的治療癡呆的GV-971的新藥的影子。
中英對照
阿爾茨海默病Alzheimer disease
神經(jīng)炎斑塊neuritic plaques
β淀粉樣蛋白amyloid beta
神經(jīng)纖維變性neurofibrillary degeneration
淀粉樣β肽amyloid beta peptides
微管相關蛋白microtubule-associated protein
基因-生活方式-環(huán)境的決定因素gene-lifestyle environmental determinants
多奈哌齊、加蘭他敏和利伐他明donepezil, galantamine, and rivastigmine
