蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的年發(fā)病率為9/10萬，占所有腦卒中的3%。顱內(nèi)動脈瘤破裂是自發(fā)性SAH的主要原因，而動脈瘤破裂后腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是導(dǎo)致SAH患者死亡、嚴重殘疾的主要因素。因此，動脈瘤破裂出血后抗CVS的治療尤為重要。本文總結(jié)動脈瘤性SAH后CVS藥物治療現(xiàn)狀及最新進展，以提高對CVS的認識，并為臨床治療提供參考。
1.尼莫地平
尼莫地平應(yīng)用于CVS的治療距今已有30多年的歷史，具有高度的親脂性，容易通過血腦屏障，具有擴張腦血管、改善腦血流、抑制炎性因子的聚集等功能，對SAH后CVS的預(yù)防和治療均有重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平能有效地降低癥狀性CVS的發(fā)生率，而腦梗死、死亡率均減少50%以上?？诜蚴庆o脈注射尼莫地平治療動脈瘤性SAH一直存在爭議。早期研究多采用口服尼莫地平的方法，能有效地改善患者臨床預(yù)后，降低腦梗死發(fā)生率，可將不良結(jié)局的發(fā)生率減少40%。靜脈注射尼莫地平效果同樣顯著，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)可明顯降低CVS引起的死亡、重度殘疾的發(fā)生率，且無明顯副作用。2009年，Kronvall等對尼莫地平不同給藥方式（口服給藥vs 靜脈注射）進行分析比較后發(fā)現(xiàn)，兩者在遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺失（28% vs 30%）及大腦中動脈流速方面（>120 cm/s，50% vs 45%）均無明顯差異。上述結(jié)果提示尼莫地平用于治療SAH的療效值得肯定，而給藥方式對于其療效的發(fā)揮并無明顯影響。
目前尼莫地平已廣泛應(yīng)用于SAH的臨床治療，對于動脈瘤性SAH后抗CVS的療效仍有待研究，但其在神經(jīng)功能改善及安全性方面值得肯定。
2.尼卡地平
目前，盡管沒有足夠證據(jù)表明尼卡地平可以有效改善SAH患者整體預(yù)后（3個月），但尼卡地平治療期間癥狀性CVS的發(fā)生率明顯降低。近年來，對于尼卡地平緩釋植入劑（即腦池內(nèi)局部應(yīng)用尼卡地平多聚體緩釋球，一種棒狀聚合物，大小約為2mm×10 mm，內(nèi)含4 mg尼卡地平）的研究越來越多。Bath等將32例SAH患者隨機分為兩組，均接受動脈瘤夾閉術(shù)；手術(shù)期間，試驗組根據(jù)動脈瘤的部位在腦池內(nèi)貼近暴露血管壁放置10粒尼卡地平緩釋球；結(jié)果顯示緩釋球可將近段CVS的發(fā)生率從73%降至7%，且術(shù)后8 d對遠端腦血管進行定性分析表明緩釋球能有效減少遠端CVS及遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺失的發(fā)生率；隨訪15個月，緩釋球能明顯改善患者預(yù)后而無任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。
目前對于尼卡地平緩釋球的臨床試驗較多，但尚無統(tǒng)一的結(jié)論。其擴張腦血管的療效及安全性值得肯定，置入24 h后能有效地降低大腦中動脈及大腦前動脈平均流速，但并不會引起心率、平均動脈壓、顱內(nèi)壓以及電解質(zhì)等改變。
3.法舒地爾
法舒地爾是一種細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，具有改善腦循環(huán)、拮抗炎性因子及保護神經(jīng)功能的作用。一項包含276例患者的臨床隨機雙盲試驗顯示30mg法舒地爾能明顯降低CVS及遲發(fā)性腦梗死的發(fā)生率，并能在一定程度上改善臨床不良預(yù)后。國內(nèi)對于法舒地爾的臨床研究較多，其中2011年國內(nèi)學(xué)者在之前Ⅱ期試驗的基礎(chǔ)上又對2 092例患者進行了Ⅳ期臨床隨機對照試驗，研究結(jié)果顯示法舒地爾治療CVS的總體有效率為91.21%，治療14 d后利用多普勒評價發(fā)現(xiàn)其可明顯減少CVS的發(fā)生，無癥狀CVS 緩解率為92.64%，癥狀性CVS 緩解率為96.08% ；而大腦中動脈流速方面，治療前為（131.3830.15）cm/s，治療后3d 為（120.2127.59）cm/s，7 d 為（110.0425.43）cm/s，14 d 為（99.420.5）cm/s，且均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<>
4.他汀類藥物
動脈瘤性SAH后CVS發(fā)生發(fā)展過程中，各種細胞因子扮演重要角色。他汀類藥物除調(diào)節(jié)血脂作用外，還具有抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、抗氧化、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能等作用。有研究表明兔CVS的程度與局部血管壁炎性因子表達存在密切關(guān)系，辛伐他汀能明顯下調(diào)局部血管炎性因子表達。前瞻性研究顯示辛伐他汀治療動脈瘤性SAH，并不能減少癥狀性CVS的發(fā)生，不能降低住院期間死亡率，也不能改善不良預(yù)后的發(fā)生，追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)6個月改良Rankin量表評分并無明顯改變，其遠期預(yù)后有待進一步研究。普伐他汀是另一廣泛應(yīng)用于臨床治療動脈瘤性SAH所致CVS的他汀類藥物，其能有效降低輕度腦血管痙攣持續(xù)時間，降低輕度CVS發(fā)生率，且對降低重度CVS血管痙攣的發(fā)生及改善血管痙攣相關(guān)性遲發(fā)性腦缺性神經(jīng)功能缺損同樣效果顯著。
一項對他汀類藥物的Meta分析表明，他汀類藥物對于減少腦血管痙攣、遲發(fā)性腦缺血發(fā)作、死亡率及不良預(yù)后等方面均無明顯優(yōu)勢?？偠灾?，他汀類藥物對于動脈瘤性SAH的短期療效存較多爭議，盡管多項臨床隨機對照試驗均顯示其能有效的降低CVS的發(fā)生，迅速緩解臨床癥狀，對減少CVS導(dǎo)致的遲發(fā)性腦缺血性損害也有一定的作用，但仍有較多研究對他汀類抗CVS的療效持有懷疑態(tài)度，因此他汀類應(yīng)用于臨床治療動脈瘤性SAH后CVS治療仍需有待證實。
5.內(nèi)皮素拮抗劑
內(nèi)皮素是目前所知作用最強、持續(xù)最久的收縮血管的多肽類物質(zhì)，其與一氧化氮之間的相互作用是充分擴張腦血管及充足的腦血流灌注的保證。多數(shù)學(xué)者對內(nèi)皮素-1在動脈瘤性SAH后CVS的發(fā)生發(fā)展過程中的機制進行研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1可以通過多種途徑導(dǎo)致CVS的發(fā)生，主要包括激活表皮生長因子受體、蛋白激酶C，引起鈣離子內(nèi)流?？死故且环N新型的內(nèi)皮素拮抗劑，目前已有多項臨床隨機對照試驗對其在動脈瘤性SAH后抗CVS的預(yù)防及治療中的作用進行研究。Macdonald等對克拉生坦抗CVS治療進行了多次臨床試驗，2008年，他們將413例動脈瘤性SAH患者采用隨機雙盲安慰劑對照試驗，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)15 mg/h 應(yīng)用克拉生坦后患者重度CVS 的發(fā)生率為23%，明顯低于對照組（66%；P<0.01）；而對接受動脈瘤夾閉術(shù)患者，術(shù)后11 h應(yīng)用5="" mg/h克拉生坦治療12d，可將需cvs相關(guān)急救治療的病人明顯降低，但對死亡率、新發(fā)腦梗及遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺失的發(fā)生則均無明顯影響；相關(guān)亞組分析顯示，克拉生坦能明顯減少wfns分級≥ⅲ="">
針對克拉生坦治療動脈瘤性SAH的Meta分析表明，克拉生坦能明顯減少CVS所致遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺及遲發(fā)性腦梗死的發(fā)生，但并不能有效地改善動脈瘤性SAH患者不良神經(jīng)功能預(yù)后。多項臨床試驗均表明內(nèi)皮素受體拮抗劑抗CVS效果顯著，根據(jù)動脈瘤性SAH后腦組織內(nèi)血管壁及血管周圍的繼發(fā)性改變，我們認為內(nèi)皮素受體拮抗劑療效值得期待，對其有效性及安全性應(yīng)進行更多的臨床多中心隨機試驗。
6.硫酸鎂
CVS的發(fā)生與細胞內(nèi)鈣離子的升高有關(guān)，鈣離子的升高可以引起血管平滑肌細胞的收縮及其他細胞因子的釋放。鎂離子具有鈣通道非特異性拮抗作用，能舒張痙攣血管及保護神經(jīng)功能。近年來發(fā)現(xiàn)靜脈注射硫酸鎂并不能有效地改善患者腦血流量及增加腦灌注。Dorhoue Mess等進行一項大樣本臨床Ⅲ期雙盲隨機對照試驗，總共1 204例患者；患者隨機分成兩組，治療組接受靜脈注射硫酸鎂64mmol/d，對照組給予安慰劑治療；利用改良Rankin量表評價預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組與對照組在改善患者預(yù)后之間并無明顯差別，3個月后Rankin 0分兩組之間也未見明顯差異。
多項臨床試驗的Meta分析同樣表明靜脈注射硫酸鎂治療動脈瘤性SAH雖能明顯地降低CVS的發(fā)生，但對于改善功能預(yù)后或降低死亡率，硫酸鎂均無明顯優(yōu)勢。硫酸鎂對于改善患者癥狀，緩解CVS，增加腦血流量方面有一定效果，但多項研究均表明其并不能有效改善患者預(yù)后，因此對于硫酸鎂在動脈瘤性SAH后抗CVS的應(yīng)用應(yīng)持謹慎態(tài)度。
7.西洛他唑
動脈瘤性SAH后多種因素可（包括血管內(nèi)皮的損傷等）引起血小板在腦實質(zhì)血管內(nèi)聚集，然后釋放血管活性物質(zhì)引起血管收縮，導(dǎo)致腦灌注減少，引起CVS。西洛他唑是一種強效的磷酸二酯酶抑制劑，具有較強的抗血小板聚集的作用，能有效的舒張血管平滑肌從而引起血管擴張。Senbokuya等將109例經(jīng)診斷為動脈瘤性SAH并于發(fā)病72 h之內(nèi)接受動脈瘤夾閉術(shù)的患者隨機分為兩組，對照組予以常規(guī)治療，治療組添加西洛他唑治療（100 mg，2次/d）；研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)西洛他唑能有效地減少CVS的發(fā)生，并能有效減少CVS相關(guān)性新發(fā)腦梗死發(fā)生率。因此，西洛他唑可能具有預(yù)防動脈瘤性SAH后CVS的發(fā)生作用，但是對于其藥物的安全性及遠期療效等方面仍有待進一步的研究。
動脈瘤性SAH后CVS較為常見，多發(fā)生于動脈瘤破裂后7~10 d，并于21 d后逐漸消失。SAH后可釋放多種血管活性物質(zhì)，引起腦動脈的痙攣，與CVS發(fā)生機制有關(guān)的物質(zhì)為出血成分的代謝產(chǎn)物（膽紅素氧化產(chǎn)物、氧合血紅蛋白等）和血管壁因出血及溶血等環(huán)境刺激而釋放的活性產(chǎn)物，如一氧化氮等。此外動脈瘤破裂出血后痙攣血管壁及其周圍的炎癥反應(yīng)在病情發(fā)展過程中也扮演著重要角色。Hwang等研究發(fā)現(xiàn)，動脈瘤性SAH后發(fā)生CVS者在破裂出血后1、3、5 d血清C-反應(yīng)蛋白明顯高于未發(fā)生CVS者。CVS使得局部腦血流減少，腦組織出現(xiàn)功能障礙，從而引起腦缺性改變，文獻表明盡管并不是所有腦大動脈痙攣的患者都會出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，但腦血管造影所見大動脈的痙攣狹窄的患者中約有50%會引起缺血性神經(jīng)癥狀。
動脈瘤性SAH抗CVS的藥物治療十分必要，其對于減少遲發(fā)型缺血發(fā)作，降低病死率及改善患者預(yù)后等方面均有重要作用。尼莫地平作為較為經(jīng)典且多次證實能有效降低動脈瘤性SAH后CVS的發(fā)生，減少遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺失的藥物目前已廣泛應(yīng)用于臨床。關(guān)于抗CVS的藥物治療的研究很多，但其療效還不確定，尤其對于減少遲發(fā)性腦缺血性神經(jīng)功能缺失的發(fā)生及改善預(yù)后等方面仍存較多爭議。因此對于SAH后抗CVS的藥物治療仍需繼續(xù)通過大規(guī)模多中心臨床隨機雙盲試驗證實其有效性及安全性。
