英國(guó)國(guó)家醫(yī)療保健規(guī)范研究院（National Institute of care andexcellence, NICE）于2016.1.27出版了推薦奧拉帕尼作為治療用藥的應(yīng)用指導(dǎo)。適用人群包括：鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，輸卵管癌患者以及對(duì)鉑類化療藥物治療有效的BRCA1\BRCA2突變腹膜癌患者。應(yīng)用指征：≥3個(gè)療程化療（鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療）后。當(dāng)奧拉帕尼應(yīng)用時(shí)間超過15個(gè)月時(shí)，藥物公司會(huì)對(duì)其費(fèi)用與患者進(jìn)行商討。
NICE對(duì)奧拉帕尼按單項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了評(píng)估。阿斯利康制藥公司（位于英國(guó)倫敦）提交了奧拉帕尼臨床應(yīng)用和成本效益的相關(guān)數(shù)據(jù)[2]。來自謝菲爾德大學(xué)健康相關(guān)研究學(xué)院的一獨(dú)立學(xué)術(shù)團(tuán)體審查小組對(duì)上述相關(guān)證據(jù)進(jìn)行了討論評(píng)估[3]。本文內(nèi)容來自于獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)召開的3次會(huì)議內(nèi)容總結(jié)。會(huì)議參與人員包括臨床?？漆t(yī)師、患者以及公司代表。
奧拉帕尼應(yīng)用的關(guān)鍵證據(jù)來源于喬納森·萊德曼及其同事[4]實(shí)施的一項(xiàng)國(guó)際化、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。該實(shí)驗(yàn)包括了265名研究對(duì)象，均為鉑類敏感的上皮性卵巢癌患者，其中也包括了輸卵管癌和腹膜癌患者。在所有研究者中，奧拉帕尼表現(xiàn)出了顯著意義的積極性作用——延長(zhǎng)了初始治療后的無進(jìn)展生存期。實(shí)驗(yàn)也顯示奧拉帕尼在治療136名BRCA基因變異的患者中也表現(xiàn)出了相同積極性作用。奧拉帕尼應(yīng)用者中位無進(jìn)展生存期為8.4個(gè)月，安慰劑組為4.8個(gè)月（HR:0.35，[95%CI:0.25-0.49]）。BRCA變異組應(yīng)用奧拉帕尼后中位無進(jìn)展生存期為11.2個(gè)月，未應(yīng)用者為4.3個(gè)月（HR:0.18，[95%CI:0.10-0.31]，p<0·0001）。但是，奧拉帕尼在改善總生存期方面的數(shù)據(jù)尚顯不足，因其在受試群體各分組中的數(shù)據(jù)比較沒有表現(xiàn)出顯著差異。對(duì)此無差異的結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，我們看到在brca變異小組中，一些服用安慰劑的患者在出現(xiàn)疾病進(jìn)展后改用了parp抑制劑，由此表現(xiàn)出顯著延長(zhǎng)的中位總生存期——8.3個(gè)月。相對(duì)比應(yīng)用奧拉帕尼和安慰劑所得的生存期數(shù)據(jù)，該中位生存期數(shù)值介于二者之間（hr fordeath="" 0·52="" [95%="" ci="" 0·28–0·97];="" p="0·039）。">
評(píng)估委員會(huì)對(duì)奧拉帕尼臨床效應(yīng)的評(píng)審結(jié)論為：在全部實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象中，與安慰劑相比，奧拉帕尼能夠延長(zhǎng)鉑類敏感卵巢癌組及BRCA變異組患者的無進(jìn)展生存期。同時(shí)認(rèn)為，奧拉帕尼尤其能夠?qū)RCA變異患者起到積極的生物學(xué)作用。但是，評(píng)估委員會(huì)指出：奧拉帕尼是否能夠延長(zhǎng)總生存期有待進(jìn)一步確實(shí)。這是由于部分安慰劑組患者加用了PARP抑制劑并引起生存結(jié)局改變，這使得數(shù)據(jù)計(jì)算存在缺陷。
阿斯利康制藥公司構(gòu)建了一種基于病情及治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，即：奧拉帕尼組以及常規(guī)隨訪組（包括：BRCA變異陽(yáng)性患者組、鉑類敏感患者組以及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者組）。并在經(jīng)濟(jì)花費(fèi)上對(duì)這四類群體進(jìn)行比較。每個(gè)患者所能獲得的治療方案費(fèi)用均被包含在此經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中。但是，該模型中并沒有包括BRCA變異遺傳學(xué)檢測(cè)的費(fèi)用，也沒有記錄用來計(jì)算總生存期的術(shù)后首次治療的時(shí)間點(diǎn)和第二次治療的時(shí)間點(diǎn)。每個(gè)患者接受主要治療方案的增量成本效益比為：49，826英鎊每質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjustedlife-year，QALY)；更精確的數(shù)據(jù)可能為49，146英鎊/QALY。
評(píng)估委員會(huì)對(duì)成本效益方面的證據(jù)也進(jìn)行了詳盡的評(píng)價(jià)，并指出該經(jīng)濟(jì)學(xué)模型并沒有包括萊德曼等研究中的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)。而無進(jìn)展生存期應(yīng)該是評(píng)價(jià)臨床獲益的基本前提條件。另外，萊德曼的實(shí)驗(yàn)研究中也沒有總生存期直接相關(guān)數(shù)據(jù)。委員會(huì)雖然關(guān)注了能夠得出總生存期的一些中間性結(jié)局事件，但是這些事件并非計(jì)算總生存期必要條件。委員會(huì)認(rèn)為調(diào)整實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的慣常做法為改安慰劑組患者的安慰劑治療為PARP抑制劑治療。這樣便能夠獲得更符合總生存曲線的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。委員會(huì)也注意到藥物公司得出的增量成本效益比率存在評(píng)估不足的情況。因?yàn)楣緲?gòu)建的奧拉帕尼模型中的花費(fèi)比實(shí)際應(yīng)用中要高。公司的成本效益分析中并沒有包含腫瘤檢測(cè)的費(fèi)用（鑒別哪些患者存在腫瘤基因的非遺傳性變異）。此項(xiàng)檢測(cè)目前尚未被收錄在國(guó)家公共衛(wèi)生服務(wù)(National Health Service， NHS)常規(guī)檢查中。由此評(píng)估委員會(huì)得出結(jié)論：真實(shí)的增量成本收益比率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于所得出的數(shù)據(jù)范圍。一般認(rèn)為的由NHS所得的成本效益數(shù)值為： 20，000–30，000英鎊/QALY。
在第二輪的評(píng)估商討中，藥物公司提交了更多的證據(jù)[6]——證據(jù)源于公司設(shè)計(jì)的兩個(gè)模型。模型評(píng)估了接受≥3種鉑類為基礎(chǔ)化療的患者中奧拉帕尼應(yīng)用的成本效益。這些模型中不僅有前文提到的4分類結(jié)構(gòu)，更是提到了另外一種3分類的劃分生存模型。此類模型中藥品目錄價(jià)格重新調(diào)低，患者治療方案也經(jīng)過改良。但是委員會(huì)認(rèn)為3分類的劃分增加了試驗(yàn)數(shù)據(jù)的偏移。因?yàn)?分類模型中，以客觀測(cè)量的腫瘤體積來定義無病進(jìn)展；并應(yīng)用了萊德曼等研究中總生存期的數(shù)據(jù)，而沒有以術(shù)后化療起始時(shí)間計(jì)算總生存期。評(píng)估委員會(huì)得到的結(jié)論為：在該研究小組中應(yīng)用獨(dú)立擬合模型所得的增量成本效益比率真實(shí)數(shù)據(jù)應(yīng)為46，600–46，800英鎊 /QALY（數(shù)據(jù)來源為：符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布；對(duì)數(shù)logistic生存圖回歸分析）。
當(dāng)無奧拉帕尼治療時(shí)，復(fù)發(fā)性、BRCA變異、鉑類敏感的卵巢癌患者的生存期不會(huì)超過24個(gè)月，這個(gè)結(jié)論并非評(píng)估委員會(huì)反復(fù)鼓吹宣傳的事實(shí)。臨終狀態(tài)患者既往也未考慮給予奧拉帕尼治療。因此充分考慮NICE的補(bǔ)充建議后，評(píng)估委員會(huì)認(rèn)為恰當(dāng)應(yīng)用奧拉帕尼能夠延長(zhǎng)預(yù)期壽命短患者的生存期。評(píng)估委員會(huì)正在討論是否應(yīng)該將接受≥3種化療藥物（鉑類為基礎(chǔ)）治療的患者歸類為臨終狀態(tài)人群。委員會(huì)也注意到對(duì)此部分患者應(yīng)用奧拉帕尼會(huì)使生存期延長(zhǎng)到27個(gè)月，與之比較，應(yīng)用安慰劑組生存期為24個(gè)月[4]。因此，委員會(huì)得出結(jié)論：有充足的證據(jù)支持奧拉帕尼適用于延長(zhǎng)各種狀態(tài)下患病人群生存期；同時(shí)也適用于臨終關(guān)懷治療人群。委員會(huì)贊同與常規(guī)隨訪監(jiān)測(cè)相比較，奧拉帕尼增量費(fèi)用效果比率在可接受范圍內(nèi)。因?yàn)?，依?jù)NICE關(guān)于治療評(píng)估的補(bǔ)充意見奧拉帕尼屬于可能延長(zhǎng)短壽命預(yù)期患者生存期的藥物。因此，對(duì)復(fù)發(fā)性，BRCA變異陽(yáng)性，鉑類敏感的卵巢癌，輸卵管癌以及接受了≥3種化療藥物（鉑類為基礎(chǔ)）腹膜癌患者來說，奧拉帕尼應(yīng)當(dāng)被納入NHS資源。如果奧拉帕尼應(yīng)用時(shí)間超過15個(gè)月，藥物公司應(yīng)與患者進(jìn)行費(fèi)用商討。
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