據(jù)最新的肝癌流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌在所有瘤種中發(fā)生率位列第 4 位、死亡率位列第 3 位。全球每年新增病例 85 萬(wàn)例，死亡病例 80 萬(wàn)例，其中中國(guó)的新增病例與死亡病例約占全球總數(shù)的一半。
2019 年 10 月 3 日，Nature 在線(xiàn)發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新團(tuán)隊(duì)與荷蘭癌癥研究所 Rene? Bernards 實(shí)驗(yàn)室的合作研究成果 Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer（誘導(dǎo)和利用腫瘤細(xì)胞弱點(diǎn)治療肝癌），開(kāi)發(fā)出一種「one–two punch」的組合拳新型治療策略。
（來(lái)源：Nature 官網(wǎng)截圖）
肝癌治療缺少有效藥物靶點(diǎn)
肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類(lèi)型，約占肝癌患者的 85% 至 90%。對(duì)于早期肝癌，手術(shù)切除和肝移植仍是最為有效的治療手段。然而，由于肝癌早期診治困難，病情進(jìn)展快、預(yù)后較差，大部分患者確診時(shí)已失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。
在目前的臨床診療中，多靶點(diǎn)藥物索拉非尼和樂(lè)伐替尼是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，可抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及血管生成，然而其臨床療效十分有限。
近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，許多信號(hào)通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，例如 TERT 啟動(dòng)子突變、細(xì)胞周期調(diào)控分子（TP53，CDKN2A 和 RB1）、WNT 信號(hào)通路（CTNNB1 和 AXIN1）、表觀遺傳調(diào)控分子（ARID1A 和 ARID2）等。
與肺癌常見(jiàn)的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變等不同，肝癌的主要突變類(lèi)型并不能直接作為有效的藥物靶點(diǎn)，也就意味著無(wú)成藥性。
常見(jiàn)的氟尿嘧啶、鉑類(lèi)、紫杉醇等化療藥大多針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)而研發(fā)，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)造血系統(tǒng)細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)上皮細(xì)胞等也產(chǎn)生傷害，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)脫發(fā)、食欲不振、貧血等副作用。
是否能找到一種方法，在精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不影響正常細(xì)胞增殖呢？
誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞特異性發(fā)生衰老
該團(tuán)隊(duì)，利用肝癌細(xì)胞的自身特點(diǎn)（如 TP53 突變），特異性地將肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)進(jìn)入某種特定狀態(tài)（如讓細(xì)胞衰老），使得該狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞存在獲得性弱點(diǎn)，再根據(jù)該弱點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選。
該研究中，先使用 CRISPR-Cas9 激酶組學(xué)文庫(kù)篩選到肝癌增殖依賴(lài)基因，找到潛在靶點(diǎn)。
再通過(guò)小規(guī)?；衔飵?kù)篩選特異誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞衰老而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯作用的化合物，首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂周期激酶（CDC7）抑制劑能特異地誘導(dǎo) TP53 基因突變肝癌細(xì)胞衰老，而對(duì) TP53 基因野生型肝癌細(xì)胞和正常細(xì)胞無(wú)衰老誘導(dǎo)作用。
其中，在肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中，作者也觀察到了類(lèi)似實(shí)驗(yàn)結(jié)果。其中，TP53 突變的患者約占肝癌患者的 35% 至 40%，這也意味著，該研究或?qū)θ蛎磕暧?30 萬(wàn)新發(fā)患者帶來(lái)新福音。
衰老的肝癌細(xì)胞產(chǎn)生獲得性敏感
在成功誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞特異性發(fā)生衰老的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)再通過(guò)高通量化合物篩選特異促進(jìn)衰老細(xì)胞死亡的化合物。
研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床治療抑郁癥的藥物舍曲林可以特異地促進(jìn)衰老肝癌細(xì)胞凋亡，它可通過(guò)下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路促進(jìn) CDC7 抑制劑誘導(dǎo)的衰老肝癌細(xì)胞凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)，mTOR 信號(hào)通路抑制劑亦能取得與舍曲林類(lèi)似的效果。
TP53 突變肝癌細(xì)胞在 CDC7 抑制劑誘導(dǎo)發(fā)生衰老后，其受體酪氨酸激酶-mTOR 信號(hào)通路負(fù)反饋受損是導(dǎo)致其對(duì) mTOR 信號(hào)通路抑制劑異常敏感的關(guān)鍵因素。
值得注意的是，單獨(dú)使用 mTOR 抑制劑會(huì)導(dǎo)致多種 RTK 的負(fù)反饋激活，極大的限制了其臨床應(yīng)用。
one–two punch 新型治療策略
針對(duì)某些腫瘤缺乏有效成藥靶點(diǎn)的問(wèn)題而提出的策略。首先用第一種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入某種特定狀態(tài)，但并不殺死腫瘤細(xì)胞，而是賦予其對(duì)第二種藥物的敏感性后再使用第二種藥物進(jìn)行治療，該策略有兩個(gè)重要優(yōu)勢(shì)：
? 人為產(chǎn)生新的腫瘤治療靶點(diǎn)；
? 提升腫瘤細(xì)胞靶向性，減輕對(duì)正常細(xì)胞毒副作用。
為什么特異性地誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞衰老狀態(tài)，主要基于以下考慮：
? 衰老誘導(dǎo)本身可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用；
? 細(xì)胞衰老可作為一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的特定中間狀態(tài)，有特異的標(biāo)志物和細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，便于檢測(cè)；
? 衰老細(xì)胞在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)譜和代謝譜等多方面均與非衰老細(xì)胞具有顯著差異，這些差異導(dǎo)致衰老細(xì)胞具有潛在的弱點(diǎn)。
小結(jié)
本研究證實(shí) CDC7 抑制劑可以特異性誘導(dǎo) TP53 突變的癌細(xì)胞發(fā)生衰老，而 mTOR 抑制劑則能特異性作用于經(jīng) CDC7 抑制劑處理的衰老細(xì)胞，使得自身正常細(xì)胞不受損的情況下促使癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而達(dá)到特異殺傷癌細(xì)胞的目的。
隨后研究團(tuán)隊(duì)在肝癌動(dòng)物模型中證實(shí)了 CDC7 抑制劑和 mTOR 抑制劑的「組合拳」治療模式的有效性，其作用效果明顯優(yōu)于索拉非尼等多靶點(diǎn)藥物。目前這兩種藥物均已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，有望為肝癌的精準(zhǔn)治療帶來(lái)重大突破。
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