1
英姐53歲。
剛過了2019年的元旦不久，英姐出現(xiàn)了腹疼、便血癥狀。
1月28日，英姐到醫(yī)院做了胃鏡，看到了病變，但是性質(zhì)不能確定，活檢的病理結(jié)果認為胃粘膜有中度淺表性胃炎，但是沒有潰瘍。也沒有幽門螺旋桿菌感染。
其他的常規(guī)檢查基本看不出什么問題。除了便血會有的便隱血，便常規(guī)的其他指標都正常。凝血功能正常，常見的病毒感染檢查都是陰性，腫瘤標記物檢查正常，血常規(guī)也基本正常。
英姐煩死了這些檢查，查半天查不出什么。真不如大街上花幾塊錢問一個算命的：我到底是怎么回事？
但這又有什么辦法呢？如果算命的真能算得準，他們也就不用在大街上討生活了。
三天后，英姐做了腸鏡檢查，在結(jié)腸肝曲部可以看到菜花樣腫物，大小3.5x4.0cm, 經(jīng)活檢病理鑒定為中分化腺癌。此外，結(jié)腸還有多發(fā)性息肉，鑒定為腺瘤性息肉。
又過了兩天，英姐做了腹部MRI。在胃底體交界處，發(fā)現(xiàn)胃體壁擴散性不均勻增厚，很有可能是惡性病變。
這一年的春節(jié)，是2月5日。在英姐所度過的50多個春節(jié)中，這是最難的一個。春節(jié)的空氣里到處飄揚著恭喜發(fā)財?shù)穆曇簦菍τ谟⒔銇碚f，她只想搞清楚自己的病情到底是什么狀況？是否有什么有效的治療方案？
2月15日，在春節(jié)結(jié)束之后，英姐到醫(yī)院進行了胃腫塊和腹壁結(jié)節(jié)活檢，并放置了腹腔熱灌注引流管。術(shù)中發(fā)現(xiàn)，腫瘤已經(jīng)在腹腔中廣泛擴散轉(zhuǎn)移，腹壁膈肌面及橫結(jié)腸處可見多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。
根據(jù)術(shù)后的病理鑒定結(jié)果，胃壁結(jié)節(jié)為低分化腺癌，腹壁結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，應(yīng)該是胃癌轉(zhuǎn)移所致。
胃壁和腹壁結(jié)節(jié)的免疫組化染色結(jié)果分別是：
胃壁結(jié)節(jié)：CK?Pan(+)， EMA (+), P53 (+)， LCA (?) ，MUC5AC (+) ，MUC?6(+)， Ki67（20%＋）；
腹壁結(jié)節(jié)： CK?Pan(+)， EMA (+), P53 (+) ，WT1 (?) ，LCA (?) ，MUC5AC (+) ，MUC?6 (?) ，Ki67 (10%+)。
有人看到這個病理檢查結(jié)果，會問：你是猴子派來搞笑的吧？這些結(jié)果誰看得懂??？
說對了，病理檢查在國內(nèi)長期以來就是個笑話，患者看不懂可以理解，有的醫(yī)生也看不懂！因為看不懂，所以不重視，然后質(zhì)量也下降，進入惡性循環(huán)了。
在美國，病理檢查的結(jié)果非常重要，不但用來確認是否是癌，是原位癌還是轉(zhuǎn)移癌，關(guān)鍵很多治療都是根據(jù)病理報告進行的。
回到英姐的這個免疫組化結(jié)果，看著很熱鬧，但是有重要的指標沒有查，這里留下一個梗，我們后面會說。
至此，英姐的正式診斷為：
胃惡性腫瘤（低分化腺癌并腹腔廣泛轉(zhuǎn)移）
結(jié)腸癌（肝曲，中分化腺癌）
2月18日，當別人開始準備鬧元宵的時候，英姐開始了化療。
(圖片來源：Image by lizhi zhong from Pixabay）
醫(yī)院給英姐準備的是腹腔內(nèi)熱灌注化療（HIPEC），這是一種將濃縮、較高溫度的化療藥物直接灌注入腹腔的治療方式，灌注藥物的溫度一般是42.8°C ～ 43.8°C。英姐使用的化療藥物為順鉑、多西他賽。除了HIPEC局部化療，英姐也使用了5-氟尿嘧啶，進行系統(tǒng)化療。
別人鬧元宵，吃的是熱騰騰的湯圓；英姐是直接灌注熱騰騰的化療藥物。
別人鬧元宵，要猜燈謎；英姐要猜的謎是：這治療到底有沒有效？
2月22日，熱灌注化療結(jié)束，腹腔熱灌注管撥出。幸好，在化療期間，除了輕微乏力、頭暈，英姐沒有特殊不適。
英姐的體力狀況（ECOG）評分為一分，也就是能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。
2
對目前的治療信心不足的英姐，想知道是否還有更好的辦法？
都說美國的癌癥治療效果好，但是去美國治療也不太現(xiàn)實。一個偶然的機會，英姐聽說可以通過國際醫(yī)療機構(gòu) MORE Health 愛醫(yī)傳遞，獲得美國醫(yī)生的診療建議。
通過進一步了解，英姐覺著這是一家可靠的機構(gòu)，辦事都很認真，國外簽約的也是一流醫(yī)院正規(guī)的醫(yī)生，不但可以提供第二診療建議，如果真需要國外才有的新藥，醫(yī)生也可以開處方購買。英姐覺得可以先聽聽美國醫(yī)生的意見。
愛醫(yī)傳遞聯(lián)系到的是美國印第安納大學(xué) (IU) 醫(yī)學(xué)院的腫瘤學(xué)教授 O'Neil 博士，他也是該醫(yī)學(xué)院 Simon 癌癥中心的胃腸癌研究項目的主任，專長就是胃腸道癌癥。
看了病歷以及基因檢查的結(jié)果之后，O'Neil博士認為英姐的治療前景是不錯的。
之前，英姐同時做了腫瘤組織和血液樣品的基因檢查，兩份報告基本一致，都查到了19個基因的21個突變，雖然目前尚未有正式的靶向治療辦法，但已經(jīng)有一些臨床試驗在展開，針對其中的FGFR3、FLT3、POLE等突變。
比如有一個泛 FGFR 的靶向藥物 Erdafitinib, 對攜帶FGFR突變的尿路上皮細胞癌患者進行治療后，客觀緩解率達42%[1]。
又比如目前有一個二期臨床試驗，治療對象是攜帶POLE突變的實體瘤癌癥患者，治療使用的是PD-1抗體O藥，進行免疫治療 [2]。
除了查到發(fā)生突變的基因，在英姐的癌組織檢查結(jié)果中，還有一個重要的指標，是“腫瘤突變負荷”（TMB），數(shù)值是10.00 Muts/Mb， 也就是每一百萬個堿基對，就有10個基因突變。這個基因突變率，算是比較高的。
為什么基因突變越多，反而會對免疫治療效果越好呢？難道不是基因突變導(dǎo)致了癌癥嗎？很多人想不通。
但是，世間的事情就是這樣，很多事物實際的價值，并不是按設(shè)計的劇本演繹。
比如說，古人用來陪葬的物件，本來是給逝去的人到另外一個世界使用，但是如果被考古發(fā)現(xiàn)出來，其實際價值就是幫助現(xiàn)代的人了解古人的生活方式。
基因突變也是一樣，本來突變越多，就有更多的機會產(chǎn)生導(dǎo)致癌癥的癌基因。但是，對于像英姐這樣的患者來說，癌癥已經(jīng)產(chǎn)生了，沒有可以穿越回去的月光寶盒，也沒有辦法改變什么，治療才是重點。
也正是因為突變多，癌細胞產(chǎn)生的癌新抗原就多，這些抗原與人體本來就有的正?？乖惶粯樱菀妆幻庖呦到y(tǒng)所識別，并產(chǎn)生針對這些抗原的免疫力；而一但使用PD－1抗體等免疫治療藥物之后，患者針對這些癌新抗原的免疫力獲得增強，對癌細胞的打擊就會更有力，治療效果自然就更好。
正是因為看到了這個TMB的結(jié)果，O'Neil博士認為，英姐目前應(yīng)該做的治療，是用PD-1抗體O藥，同時聯(lián)合化療（奧沙利鉑 ＋ 5-氟尿嘧啶），而不是腹腔內(nèi)熱灌注化療（HIPEC）。
3
為什么O'Neil博士會這樣建議呢？
治療，是爭分奪秒跟癌癥病情搶奪患者生的希望。一個合理的治療，不只是希望看到療效，也是希望在目前條件下獲得最大可能的療效。
我們來捋一捋O'Neil博士的思路。
首先，作為一種局部治療，HIPEC的治療效是有限的，只適用于癌細胞尚未遠端轉(zhuǎn)移的情況[3]。
即便轉(zhuǎn)移灶都在腹腔，根據(jù)國外的治療經(jīng)驗，一般是腹膜轉(zhuǎn)移灶指數(shù)比較低的患者，才容易獲益于HIPEC。這轉(zhuǎn)移灶指數(shù)，不只計算轉(zhuǎn)移灶的大小，也計算轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目。
對于英姐來說，胃癌已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量腹膜轉(zhuǎn)移灶，在這種情況下接受HIPEC效果就不佳了，系統(tǒng)性化療是更好的選擇，也就是通過靜脈注射的方式給藥，讓化療藥能進入血液循環(huán)，輸送到全身組織。
其次，化療也不是治療胃癌最有效的方法。目前最能帶來希望的治療，是癌癥免疫治療。而且正如前面所述，英姐應(yīng)該屬于對免疫治療應(yīng)答比較好的那類人。
2018年，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），因為對癌癥免疫治療的研究獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎。到目前為止，針對PD－1或PD－L1的癌癥免疫治療，在美國已經(jīng)有六款藥物，在中國也有兩款國產(chǎn)的PD－1單抗獲得了正式批準。但是，這些藥物獲得批準的適應(yīng)癥不太一樣。
2017年，PD－1抗體O藥在日本獲得批準，用于治療對化療產(chǎn)生耐藥的胃癌。讓O藥獲得批準的數(shù)據(jù)，來自一個名為ATTRACTION-2的III期臨床試驗，治療對象是無法手術(shù)，或者是已經(jīng)復(fù)發(fā)的胃癌患者，之前至少已經(jīng)接受了兩線化療。當然，這些患者的情況比英姐更嚴重，但是O藥能夠把死亡風(fēng)險減少37%，讓患者的總生存期（OS）有所提高 [4]。
不過并不是所有使用O藥的患者，都能獲得杠杠的治療效果。對患者的分析發(fā)現(xiàn)，如果基因突變比較多，比如說像英姐TMB高這樣的情況，O藥的治療效果就比較好，客觀觀緩率可以達到31%。相比之下，整體上O藥對胃癌的客觀緩解率只有19% [5]。
此外，英姐攜帶有POLE基因突變，這個POLE到底是干什么的呢？它是DNA聚合酶的一個催化亞基，具有3'→5'核酸外切酶活性，在DNA復(fù)制和校正中具有重要作用。如果這個基因發(fā)生突變，DNA復(fù)制過程中的校正功能就會有缺陷，會有更多基因發(fā)生突變，TMB值也就會高，也會有更多的癌新抗原。
總之，目前認為，攜帶POLE基因突變的實體瘤患者，使用O藥的效果可能更好。前面也提到過，目前有臨床試驗正在驗證這個理論。
總結(jié)一下，英姐的TMB比較高，O藥治療的效果就會比較好；而英姐攜帶POLE基因突變，進一步增加了O藥顯效的可能性。這就相當于給PD－1抗體藥的療效上了雙保險。
感覺要是不幸得了癌癥，最好就是讓暴風(fēng)雨來得更猛烈一點，讓突變更多一些，這樣可以為免疫治療的效果多上幾層保險。
但是，對于胃癌來說，如果只是靠一個O藥，效果可能還是不夠好。
在美國，K藥也被批準了用于治療胃癌，但是患者需要有PD－L1表達。如果胃癌患者化療二線之后復(fù)發(fā)，只是單獨使用K藥來治療，即便是有PD－L1表達，客觀緩解率也只有13%。
有什么辦法可以提高藥效呢？從一些早期臨床的試驗結(jié)果可以看出，如果PD－1抗體聯(lián)合化療進行治療，客觀緩解率可以大大提高。
比如說，根據(jù)2019年ASCO－GI會議的報道，百濟神州的PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合化療（奧沙利鉑＋卡培他濱），對進展期胃癌患者進行一線治療后，客觀緩解率達到了46.7%[6]。關(guān)鍵的一點是，這個臨床試驗沒有對患者挑挑揀揀，沒有只揀軟柿子，不管患者是否PD－L1表達，不管基因突變多不多，都可以入組治療。
感覺如果是突變多的患者，客觀緩解率還會更高！
這個治療使用藥物的具體劑量為：
替雷利珠： 200mg，IV Q3W；
奧沙利鉑：130mg / m 2 ，IV Q3W，最多6個周期；
卡培他濱：1000mg / m 2 ，第1-14天BID，然后Q3W。
4
前面說的都是胃癌的治療，大家看到這，可能會有一個疑問：結(jié)腸癌的問題怎么解決？
在美國，O藥也獲得了批準，用于結(jié)直腸癌二線治療，不過需要達到兩個指標：“錯配修復(fù)缺陷”（dMMR）和“微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定”（MSI-H）。這兩個指標，和TMB一樣，反映的都是患者體內(nèi)基因突變的增多。
有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中，MSI-H和TMB是正相關(guān)的，99.7%的MSI-H患者，TMB都很高。但是TMB指標可以作為TMB的補充，因為有很少一些患者，其實基因突變已經(jīng)比較多了，TMB已經(jīng)達標，但是沒有達到MSI-H，如果使用免疫治療，可能還是會有很好的效果 [7]。
比如一名45歲的白人女性，診斷為III期直腸癌，但是屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）。在初始治療之后，她出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，但拒絕進行補救手術(shù)或放化療。 根據(jù)手術(shù)樣本的基因檢查結(jié)果來看，她的TMB很高，有14個mut / Mb。于是，她開始超適應(yīng)癥使用O藥治療，結(jié)果獲得了完全緩解。
解釋一下，完全緩解就是癌癥基本完全消失了。報道中的這個患者，使用內(nèi)窺鏡檢查，根本沒有發(fā)現(xiàn)有任何腫瘤的蹤跡。
更重要的是，完全緩解至少持續(xù)了18個月[7]。
什么叫至少18個月？意思就是到提交文章的時間，患者仍然保持著“無癌”狀態(tài)！估計研究者本來也希望完全緩解的時間更長一點，但是等不及了，必須要發(fā)表論文，只能先就此打住。
英姐的TMB檢查結(jié)果來自胃癌組織，因為結(jié)腸癌的樣品沒有進行檢查，嚴格來說并不清楚腸癌是否也是TMB較高。但是，因為血液樣本基因檢查結(jié)果跟胃癌組織樣品基本一致，可以推測胃癌的基因型是主要的，結(jié)腸癌的結(jié)果也非常可能是一致的。
再說呢，英姐攜帶有 POLE基因突變，這也預(yù)示著對O藥效果可能比較好。說到POLE，就不得不提一下浙江省腫瘤醫(yī)院和至本醫(yī)療的一個聯(lián)合研究，他們發(fā)現(xiàn)在中國的結(jié)直腸癌患者中，POLE基因突變的頻率為6.5%，遠遠高于西方國家的患者[8]，因此，國人有可能有更多機會受益于癌癥免疫治療。
所以，英姐如果使用O藥，不但可以治療胃癌，也可以治療結(jié)腸癌，妥妥的一石二鳥！
5
O'Neil博士推薦的PD-1單抗聯(lián)合化療，單抗使用的O藥，化療是奧沙利鉑 ＋ 5-氟尿嘧啶，具體建議是這樣的：
奧沙利鉑： 85mg / m 2 ，Q2W；
5-氟尿嘧啶：靜滴，2200mg / m 2 /48小時，Q2W；
O藥（納武單抗）：240mg, Q2W。
O'Neil博士認為，至少需要進行四個周期的治療，然后重復(fù)進行液體活檢和CT檢查。
因為目前已經(jīng)出現(xiàn)了腹腔轉(zhuǎn)移，沒有必要貿(mào)然進行手術(shù)，首選應(yīng)該是化療、免疫治療這樣的系統(tǒng)治療，才能更好地控制整體的疾病發(fā)展。
如果在系統(tǒng)治療后，腹腔轉(zhuǎn)移灶消失了，同時又沒有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，則可以考慮減積手術(shù)甚至根治手術(shù)。
對于之前的檢查，O'Neil博士也提出了一個疑問：在免疫組化結(jié)果中，沒有看到HER2和 PD-L1 的檢查結(jié)果。
PD-L1是為了判斷是否會從免疫治療獲益，雖然這個檢查應(yīng)該做，但是因為有基因突變檢查，PD-L1的數(shù)據(jù)已經(jīng)不太重要了。
但是HER2的數(shù)據(jù)卻很重要，這是一個胃癌的靶向治療靶點，如果是HER2陽性，可以使用抗HER2抗體赫賽汀來進行靶向治療。
在2019年ASCO－GI會議上，也發(fā)表過一個臨床試驗結(jié)果：PD－1抗體K藥 ＋赫賽汀+奧沙利鉑＋卡培他濱，對HER2陽性進展期胃癌進行一線治療，客觀緩解率達到了83%！
所以，如果英姐查出是HER2陽性，需要及時更新治療方案，加入赫賽汀治療，以獲得更好的治療效果。
除此之外，O'Neil博士還建議英姐每天進行30分鐘的輕負荷運動，同時補充高蛋白飲食。
6
回想一下英姐的病情，在一開始的時候，英姐只是有便血的情況，其他檢查基本都正常。如果英姐對便血不重視，病情就會拖得更嚴重。
所以，每一個看到這個病例的人，一定要記住：重視便血！如果出現(xiàn)這情況，一定要到醫(yī)院進行檢查，及時排除胃腸道或者其他腫瘤的可能性。
對于后續(xù)的治療，英姐對O'Neil博士的第二診療建議很滿意，與主治醫(yī)生商議后，基本依從了O'Neil博士的建議，只是對O藥的劑量做出了調(diào)整，使用了比較適合中國人的劑量（180毫克）。
希望英姐治療順利。
希望英姐的下一個春節(jié)，可以愉快度過。
(圖片來源：Image by Annette Meyer from Pixabay）
參考文獻：
1. Siefker-Radtke, A.O., et al., First results from the primary analysispopulation of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients(pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFRalterations (FGFRalt). 2018, American Society of Clinical Oncology.
2. Rizvi,N., et al., Abstract B207:Nivolumab+/-Ipilimumab in patients with hypermutated cancers detected in blood:NIMBLE. 2019, AACR.
3. Desiderio,J., et al., The 30-year experience-Ameta-analysis of randomised and high-quality non-randomised studies ofhyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of gastriccancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2017. 79: p. 1-14.
4. Kang,Y.K., et al., Nivolumab in patients withadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, orintolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet, 2017. 390(10111): p.2461-2471.
5. Mishima,S., et al., Clinicopathological andmolecular features of responders to nivolumab for patients with advancedgastric cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019. 7(1): p. 24.
6. Bai,Y.-X., et al., Tislelizumab incombination with chemotherapy in Chinese patients with advanced gastric orgastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Results from one cohort of an ongoingphase 2 study. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(4_suppl): p. 11-11.
7. Fabrizio,D.A., et al., Beyond microsatellitetesting: assessment of tumor mutational burden identifies subsets of colorectalcancer who may respond to immune checkpoint inhibition. J GastrointestOncol, 2018. 9(4): p. 610-617.
8. Chen,Y., et al., High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling
. CancerResearch, 2018. 78(13 Supplement):p. 4335.
MH
MORE Health愛醫(yī)傳遞是美國官方認證的嚴格遵守美國HIPAA法案的專業(yè)醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)，2011年成立于美國硅谷，已簽約超過700位美國TOP1%頂級醫(yī)生，為全球180個國家和地區(qū)的用戶，提供危重疑難癥領(lǐng)域受法律和保險雙重保障下的線上會診、多學(xué)科會診、赴美就醫(yī)和赴美質(zhì)子治療等醫(yī)療服務(wù)。
