癲癇是神經(jīng)科僅次于腦血管病的第二大頑癥。近年來臨床癲癇病學(xué)有了長足的進(jìn)步。其中大部分(約75%)通過正確診斷和治療能夠獲得滿意的療效，另外25%為難治性(頑固性)癲癇。臨床采用錄像腦電圖(video-EEG,VEEG)對癲癇發(fā)作和癲癇綜合征進(jìn)行正確的診斷和分類，規(guī)范常規(guī)一線藥物的使用和配伍，應(yīng)用新的抗癲癇藥物，癲癇源的精確定位及外科手術(shù)的合理選擇均為難治性癲癇的治療提供了新的手段。癲癇已是一種非常有希望治愈的疾患，其關(guān)鍵在于正確地認(rèn)識和處理。本文就目前癲癇診斷及治療中的幾個問題提出如下意見。
1 正確的診斷是癲癇治療的前提
癲癇的診斷仍然是臨床一個突出的問題，將非癲癇性疾患誤診為癲癇的病例屢見不鮮，特別是一些臨床常見的癥狀，如頭痛、腹痛等診斷為癲癇的情況比較常見。根據(jù)統(tǒng)計，在癲癇中心就診的患者中約有20%為非癲癇性，腦電圖的一些非特異性異常經(jīng)常作為癲癇診斷的依據(jù)，有些患者甚至已經(jīng)數(shù)年的抗癲癇藥物治療。規(guī)范化的腦電圖是診斷癲癇的首選檢查，除此之外沒有一種例行性的檢查可以作為診斷癲癇的依據(jù)。除了醫(yī)師現(xiàn)場看到患者癲癇發(fā)作外，所有有關(guān)癲癇發(fā)作及癲癇的診斷都是回溯性的。需要與癲癇發(fā)作鑒別的癥狀很多，包括暈厥、過度換氣綜合征、低血糖、一過性腦缺血發(fā)作、不自主運(yùn)動、心因性發(fā)作、發(fā)作性睡病(narcolepsy)、猝倒癥(cataplexy)、偏頭痛及一些精神癥狀以及小兒的屏氣發(fā)作(breath holding)和各種類型的睡眠障礙等。鑒別診斷要靠詳細(xì)的病史，尤其常需要有見證人的描述和補(bǔ)充。在病史的詢問中要注意到發(fā)作如何開始、發(fā)展的過程，意識狀態(tài)的變化與發(fā)作期間伴隨癥狀的出現(xiàn)、結(jié)束的狀況，患者在發(fā)作前以及發(fā)作后的感受，是否有傷害等。當(dāng)確定是癲癇發(fā)作時，便需要判定是屬于哪一種類型的癲癇發(fā)作，常見的癲癇發(fā)作類型是依據(jù)1981年由國際抗癲癇聯(lián)盟所提出的分類。當(dāng)判定一種發(fā)作類型之后，必須再問患者是否有第二種、第三種發(fā)作類型，有些患者可能同時有癲癇發(fā)作和非癲癇發(fā)作。在發(fā)作類型的判定上，最容易且最常被混淆的是失神發(fā)作與復(fù)雜部分性發(fā)作。
VEEG監(jiān)測在癲癇的診斷方面有著非常重要的意義，目前在各癲癇中心已作為常規(guī)應(yīng)用。腦電圖是診斷癲癇不可缺少的指標(biāo)，當(dāng)常規(guī)腦電圖結(jié)果陰性時，不能輕易地否定癲癇的診斷，應(yīng)延長描記的時間，配合蝶骨電極及各種誘發(fā)試驗，特別是睡眠誘發(fā)、剝奪睡眠誘發(fā)以提高腦電圖對癲癇診斷的陽性率?；颊甙l(fā)作時的錄像和腦電圖如能同時記錄下來對診斷極具價值，在常規(guī)錄像腦電監(jiān)測(包括覺醒、睡眠及蝶骨電極描記)中約有8.1%的患者可能偶然監(jiān)測到癲癇發(fā)作［1］。長時間錄像腦電監(jiān)測(long-term VEEG monitoring)可根據(jù)患者發(fā)作出現(xiàn)的時間段進(jìn)行；白天易發(fā)作者可進(jìn)行白天監(jiān)測，夜間發(fā)作者進(jìn)行全夜監(jiān)測(all night monitoring)，否則可行連續(xù)的錄像腦電監(jiān)測。數(shù)字化的錄像腦電監(jiān)測系統(tǒng)可以進(jìn)行24 h或更長時間的同步監(jiān)測，并對癲癇樣放電和發(fā)作進(jìn)行自動識別存儲，捕捉到的癲癇發(fā)作和癲癇樣放電有助于癲癇的定位和定性［2，3］。
2 針對不同癲癇類型選用不同的藥物是癲癇治療的關(guān)鍵
臨床醫(yī)生常滿足于初級的癲癇診斷，一般并不對其進(jìn)行進(jìn)一步分類。1989年癲癇和癲癇綜合征國際分類［4］的目的在于對各種不同類型癲癇的認(rèn)識并進(jìn)行有針對性的治療，同時能對各類癲癇的預(yù)后作出判斷。缺乏針對性的治療是癲癇治療效果不佳的主要原因，所以抗癲癇藥物治療與癲癇的診斷和分類是密切相關(guān)的。近年來國外文獻(xiàn)大量報道不正確地選用藥物會導(dǎo)致臨床發(fā)作的增加。癲癇的藥物治療有其一般選藥用藥原則。主要是：(1) 根據(jù)發(fā)作的類型選藥；(2) 根據(jù)癲癇綜合征選藥；(3) 根據(jù)特殊的病因進(jìn)行治療。但也必須具體患者具體分析，通過實踐來達(dá)到最佳的治療狀態(tài)，用藥目標(biāo)劑量是能夠控制臨床發(fā)作的最低劑量。
2.1 按發(fā)作類型分類
2.1.1 全身性癲癇(generalized epilepsy):是指腦電圖具有普遍的、兩側(cè)對稱性的癲癇樣放電，臨床發(fā)作為全身性發(fā)作(generalized seizure)，即發(fā)作自一開始就是兩側(cè)對稱的，如失神、肌陣攣、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作等。對于全身性癲癇首選的藥物為丙戊酸類藥物，全身型大發(fā)作選用丙戊酸或苯妥因，失神發(fā)作用丙戊酸、乙琥胺或三甲雙酮，肌陣攣發(fā)作用丙戊酸配合使用硝基安定或氯硝定定。
2.1.2 部分性癲癇(localization-related epilepsy):是指由大腦某一局灶起源的癲癇樣放電以及臨床部分性發(fā)作(partial seizure)組成的癲癇。各種不同的部分性癲癇臨床表現(xiàn)多種多樣，首選藥物為卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或撲癇酮。
2.2 按病因分類
2.2.1 特發(fā)性癲癇(idiopathic epilepsy)：過去稱為原發(fā)性癲癇。為一大組癲癇綜合征，其主要特點為：(1) 發(fā)病與年齡相關(guān)性強(qiáng)，兒童及青少年期發(fā)??；(2) 發(fā)作相對稀少；(3) 腦電圖檢查背景活動正常；(4) 一般無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，精神運(yùn)動發(fā)育及智力正常；(5) 神經(jīng)放射學(xué)檢查無異常；(6) 有自愈的傾向，一般于青春期前后痊愈。對于特發(fā)性癲癇通常只需單藥治療(monotherapy)，如使用丙戊酸，中小劑量即可奏效，很少需要多藥治療(polytherapy)。
2.2.2 癥狀性癲癇(symptomatic epilepsy):過去稱為繼發(fā)性癲癇。臨床有如下特點：(1) 年齡相關(guān)性不如原發(fā)性強(qiáng)；(2) 較為明確的病因；(3) 發(fā)作相對較多，甚至呈癲癇連續(xù)狀態(tài)；(4) 腦電圖檢查背景活動欠正常；(5) 可有神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征及影像學(xué)異常；(6) 部分患者有精神運(yùn)動障礙及智力異常；(7) 部分患者難治。對于癥狀性癲癇基本仍選擇單藥治療，部分單藥治療確實不能奏效者可選擇兩種或兩種以上的藥物治療。選藥原則全身性仍為丙戊酸，部分性為卡馬西平，療效差可考慮使用抗癲癇新藥。
2.2.3 隱源性癲癇(cryptogenic epilepsy)：是指一組原因未明的癥狀性癲癇。
大多數(shù)患者(約80%)單藥治療即可奏效，因此對于初診的癲癇患者提倡使用單一藥物治療，反對濫用多種藥物聯(lián)合治療。單藥治療確實不能控制發(fā)作者可考慮選擇聯(lián)合用藥，抗癲癇藥物聯(lián)合用藥的一個嚴(yán)重的問題就是藥物的相互作用，使用的藥物種類越多其相互作用就越多且越復(fù)雜。因此，必須對各種抗癲癇藥物間的相互作用及機(jī)制有充分的了解，才能正確掌握用藥，以預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生?？拱d癇藥物的相互作用多種多樣，如苯妥因與苯巴比妥合用可降低其血中濃度，苯妥因也可降低丙戊酸的血中濃度，丙戊酸可顯著地延長拉莫三嗪的半衰期等。因此臨床醫(yī)生必須了解抗癲癇藥物常見的相互作用，輔以血中濃度的監(jiān)測，選擇最佳的配伍。兩種藥物確實不能控制發(fā)作的，再考慮用第三種藥。實踐證明，兩種抗癲癇藥物不能奏效的病例，加用第三種藥物出現(xiàn)療效的機(jī)率很小。
必須面對不同的病例進(jìn)行有針對性的、個體化的治療。經(jīng)過長時間的藥物治療，盡管患者已多年無臨床發(fā)作，減藥停藥的過程仍應(yīng)盡量緩慢、謹(jǐn)慎，有些患者減藥至完全停藥甚至需要經(jīng)歷1年以上的時間［5］。
3 難治性癲癇診斷和治療的問題
難治性癲癇的治療是困擾患者和醫(yī)生的一大難題，也是目前臨床存在問題最多的領(lǐng)域。首先是難治性癲癇的診斷問題，因為過去難治性癲癇并沒有嚴(yán)格的定義，只是長期給藥發(fā)作仍不能控制的患者即可診斷。后來發(fā)現(xiàn)有很多因素可能導(dǎo)致“難治”，如診斷錯誤，選藥不當(dāng)，藥量不足，依從性差等可導(dǎo)致所謂“醫(yī)源性”難治性癲癇。近年來，因不適當(dāng)?shù)厥褂每拱d癇藥物導(dǎo)致發(fā)作增加的病例屢有報道，如兒童良性部分性癲癇應(yīng)首選丙戊酸類藥物，而一些可能降低患兒覺醒度的藥物，如苯巴比妥、卡馬西平可能使發(fā)作增加?？R西平對失神及肌陣攣發(fā)作非但無效，還會使發(fā)作增加。其它因素如患者不按時服藥、酗酒、熬夜等均可使臨床發(fā)作經(jīng)久不愈。目前普遍認(rèn)可的定義是：難治性癲癇是指臨床經(jīng)過遷延，頻繁的癲癇發(fā)作至少每月4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療，藥物的血中濃度在有效范圍內(nèi)，無嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)。至少觀察兩年仍不能控制發(fā)作，影響日常生活，同時并無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。難治性癲癇在兒童以Lennox-Gastaut綜合征為代表，在成人以顳葉癲癇最為常見。真正的難治性癲癇僅占癲癇人群的一小部分，臨床工作中應(yīng)注意區(qū)分。國外文獻(xiàn)報道，難治性癲癇約占總數(shù)的20%～25%，但有人認(rèn)為所謂“難治”具有很大的相對性，不應(yīng)將凡是臨床治療效果不佳者均歸入“難治”之列［6］。實踐證明，只要通過及時而正確的診斷及合理的治療，大多數(shù)癲癇發(fā)作均可得到緩解以至痊愈。安定類藥物包括安定、硝基安定、氯硝安定等，除肌陣攣癲癇可考慮首選外，均應(yīng)當(dāng)作為短期內(nèi)的輔助用藥。此類藥物治療癲癇，作用不持續(xù)，減藥時又易產(chǎn)生反復(fù)，而且降低覺醒度的副作用較大，對兒童尤為不宜。常規(guī)一線抗癲癇藥物無效的患者可考慮抗癲癇新藥或外科手術(shù)治療。
4 抗癲癇新藥的問世給難治性癲癇治療帶來新的希望
抗癲癇新藥的臨床應(yīng)用是近年癲癇治療的一個重大進(jìn)展，主要針對難治性癲癇。據(jù)國外報道，新藥的出現(xiàn)可能使三分之一的難治性癲癇患者受益。但并不是說新藥就能解決癲癇的全部問題。新抗癲癇藥物的出現(xiàn)是由于傳統(tǒng)抗癲癇藥物的局限性，臨床需要耐受性強(qiáng)、療效更好、副作用更小的抗癲癇藥物。必須認(rèn)識到新藥也有很強(qiáng)的針對性和適應(yīng)證，必須在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下審慎地加以應(yīng)用。自1978年后陸續(xù)上市的有：gabapentin(neurontin)加巴噴丁，lamotrigine(lamictal)拉莫三嗪、利必通，vigabatrin(sabril)氨己烯酸，topamax妥泰、zonisamide挫尼沙胺(日本制)，tiagabine替加平，felbamate(felbatol)非氨酯。目前在我國上市的新藥有拉莫三嗪及妥泰，新抗癲癇藥物的主要問題是價格貴，患者不可能在任何醫(yī)院方便地買到藥品，醫(yī)生對新藥缺乏了解也使新藥的使用受到限制。
5 充分利用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)行部分性癲癇源的綜合準(zhǔn)確定位
目前強(qiáng)調(diào)部分性癲癇源的定位是一個綜合性定位的過程，不能僅根據(jù)某一項檢查即武斷下結(jié)論。臨床癲癇源定位失敗的原因就在于癲癇源定位的復(fù)雜性，神經(jīng)影像學(xué)異常所見并不能代表癲癇病灶，PET掃描也必須結(jié)合臨床及腦電圖的資料。正確的癲癇源定位往往需要多科室如神經(jīng)內(nèi)、外科、神經(jīng)放射科、小兒科、神經(jīng)心理、核醫(yī)學(xué)科等的協(xié)作。
隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，癲癇源定位的手段越來越多，準(zhǔn)確性越來越高。主要有：
5.1 神經(jīng)電生理學(xué)檢查 (1) 發(fā)作和發(fā)作間歇期的錄像腦電監(jiān)測：常規(guī)覺醒腦電圖記錄到癲癇樣放電的陽性率僅為40%左右，采用包括覺醒、睡眠及蝶骨電極的VEEG監(jiān)測可彌補(bǔ)常規(guī)EEG的不足。通過監(jiān)測尚可捕捉到發(fā)作時有定位意義的癥狀和體征，陽性率可達(dá)80%～90%。當(dāng)電生理定位結(jié)果與影像學(xué)及功能性定位結(jié)果不相吻合時，必要時應(yīng)進(jìn)行介入性EEG檢查。常用的方法有：放置顱內(nèi)皮層/深部電極、硬膜外/下電極、卵圓孔電極等。由于介入性檢查有出血、感染等危險，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。(2) 腦磁圖(MEG)：腦電周圍存在著電磁場，MEG就是對這種生物電磁場加以測定和描記而得到的。從理論上講，磁場受其它因素的影響較小，故通過測定磁信號可提高對癲癇樣活動的定位能力。
5.2 神經(jīng)影像學(xué)檢查 (1) CT；(2) MRI(包括海馬相)。
5.3 核醫(yī)學(xué)檢查定位 (1) 單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)：為功能性影像學(xué)檢查方法，是以放射性核素為示蹤劑來發(fā)現(xiàn)腦部由于血流灌注而引起的局部異常。國外報道發(fā)作期SPECT檢查，特別是發(fā)作當(dāng)時或發(fā)作剛結(jié)束時注射同位素，對于癲癇源區(qū)的定位有100%的準(zhǔn)確性。(2) 正電子發(fā)射斷層掃描(PET)：也為腦功能性定位方法，是通過腦組織對同位素攝取量的不同來測定不同部位的葡萄糖代謝率。應(yīng)注意的是，無論P(yáng)ET還是SPECT所顯示的異常區(qū)通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過癲癇源區(qū)的范圍。
5.4 其它癲癇源定位方法 (1) 磁源成像(magnetic source imaging, MSI)： 將MEG獲得腦組織的磁場信息經(jīng)計算機(jī)軟件系統(tǒng)反映到同一患者的MRI上同時顯示，并得到癲癇源區(qū)或正常功能區(qū)的二維及三維立體圖像。(2) 功能核磁(function-MRI)：利用其它神經(jīng)電生理信息如誘發(fā)電位、事件相關(guān)電位等與MRI相結(jié)合的技術(shù)，可確定癲癇灶，術(shù)前進(jìn)行運(yùn)動、語言及記憶皮層區(qū)的定位。(3) 磁共振分光儀(magnetic resonance spectroscopy, MRS)：是一種無創(chuàng)性的腦功能影像學(xué)方法。在MRS檢查中，利用不同生化物質(zhì)在磁場下有著各自不同的共振頻率，以光譜加以顯示分析，可得到顱內(nèi)的生化代謝信息。利用質(zhì)子磁共振分光可測出癲癇源區(qū)內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)的信號和其它生化物質(zhì)信號的變化，而這些變化可能與病變部位神經(jīng)元脫失或膠質(zhì)化有關(guān)。(4) 神經(jīng)心理學(xué)定位：是提供認(rèn)知功能最直接的方法，但由于其易受與癲癇源本身無關(guān)因素的影響，常給測試結(jié)果的判斷帶來困難。(5) 阿米妥試驗(Wada試驗)：被認(rèn)為是確定語言記憶優(yōu)勢半球的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是目前普遍應(yīng)用于術(shù)前(尤其是顳葉癲癇手術(shù))的檢查方法。(6) 皮層刺激術(shù)：通過刺激皮層來確定某些功能區(qū)的位置及與癲癇源區(qū)的解剖關(guān)系等。癲癇源定位的發(fā)展趨勢逐漸由非創(chuàng)傷性檢查替代創(chuàng)傷性檢查，各先進(jìn)國家均已建立了這一新的綜合學(xué)科，在癲癇的診斷和治療方面有了新的突破［7］。
6 正確地掌握外科手術(shù)適應(yīng)證可能使部分難治性癲癇患者得到根治
近年來，外科手術(shù)治療難治性癲癇已經(jīng)成為一個重要的方法，據(jù)統(tǒng)計有約15%的難治性癲癇患者有手術(shù)治療的指征。但近年來因為適應(yīng)證掌握不當(dāng)，導(dǎo)致手術(shù)失敗及合并癥的病例有增加的趨勢。主要問題在于定位不準(zhǔn)確。只根據(jù)影像學(xué)所見來判斷癲癇源是手術(shù)失敗常見的原因，也不能僅僅根據(jù)PET所見來確定手術(shù)的部位及范圍。外科手術(shù)應(yīng)在精確定位的基礎(chǔ)上進(jìn)行，正確的定位只能根據(jù)綜合判斷，避免僅依靠某一項檢查的結(jié)果。一般認(rèn)為癲癇外科手術(shù)治療的最低標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 系統(tǒng)正規(guī)抗癲癇藥物治療無效的難治性癲癇；(2) 癲癇病灶局限、明確而單一；(3) 手術(shù)不會引起重要的腦生理功能障礙。
除病灶切除以外，慢性難治性癲癇外科手術(shù)治療適應(yīng)證的選擇應(yīng)十分慎重，選擇的病例應(yīng)為：正規(guī)的抗癲癇治療至少2年以上，癲癇源灶定位明確，年齡小于45歲。頻繁的發(fā)作至少每月4次以上，無明顯的精神、心理障礙，IQ＞70，病灶切除后不致有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)合并癥［8］。
癲癇手術(shù)的方法有：(1)病灶切除；(2) 顳葉部分切除；(3) 杏仁核-海馬選擇性切除；(4) 半球切除術(shù)；(5) 胼骶體切斷術(shù)；(6) 立體定向損毀術(shù)；(7) 迷走神經(jīng)刺激術(shù)；(8) 多軟腦膜下橫切術(shù)(MST)。目前進(jìn)展較快并較成熟的是顳葉部分切除及杏仁核-海馬選擇性切除，約有60%～80%的顳葉癲癇患者通過手術(shù)治療可能達(dá)到臨床治愈的目的。
作者簡介：吳立文（1946年生），男，江蘇省人，碩士，現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院協(xié)和博愛癲癇中心主任、教授。1983年赴日期國立癲癇中心進(jìn)修學(xué)習(xí)2年，1992年在美國紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心任訪問學(xué)者。主要從事癲癇病的診治研究。
參考文獻(xiàn)：
?。?］ 吳立文，孔杰辰，高華，等.常規(guī)腦電圖錄像監(jiān)測對癲癇及其相關(guān)發(fā)作性疾患的診斷價值-900例分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，1998，31(1)：36.
?。?］ Colin DB, Eli MM. The epilepsy monitoring unit ［M］. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1011-1019.
［3］ Alan DL, John SE. Options for long-term monitoring ［M］. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1001-1009.
?。?］ Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes ［J］. Epilepsia, 1989, 30:389.
?。?］ 吳立文.癲癇的藥物治療［J］. 中華神經(jīng)科雜志，1996，29(4)：244-246.
?。?］ Jean A, Simon DS. Intractable epilepsy ［M］. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1001-1009.
?。?］ 金麗日，吳立文，周祥琴，等.癲癇源定位及外科手術(shù)治療的新進(jìn)展［J］. 中華神經(jīng)科雜志，1998， 31(4)：247-249.
?。?］ Engel J, Cascino GD, Shields WD. Surgically remediable syndromes ［M］. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1687-1689.
