胡文瀚#，姚遠(yuǎn)#，莫嘉杰，張弨，王秀，劉暢，趙寶田，張建國，張凱
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科（北京 100070）
通信作者：張建國，Email: zjguo73@126.com；張凱，Email: zhangkai62035@foxmail.com
#共同第一作者
引用本文：胡文瀚, 姚遠(yuǎn), 莫嘉杰, 張弨, 王秀, 劉暢, 趙寶田, 張建國, 張凱. 磁共振引導(dǎo)下激光間質(zhì)熱療治療藥物難治性癲癇的療效分析. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 202-206. doi: 10.7507/2096-0247.202202003
摘 要
目的 探究磁共振引導(dǎo)下激光間質(zhì)熱療（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）對藥物難治性癲癇患者的治療效果。方法 回顧性分析2020年8月—2021年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科收治的經(jīng)MRgLITT的藥物難治性癲癇患者的臨床資料，包括患者的病變類型、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后1年的Engel分級。結(jié)果 共納入55例患者，其中男27例、女28例，平均（21.7 ± 14.1）歲，全部患者均順利完成手術(shù)且均進(jìn)行了術(shù)后1年的隨訪。納入包括顱內(nèi)腫瘤、下丘腦錯構(gòu)瘤、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、海綿狀血管畸形，顳葉癲癇以及行胼胝體切開的患者，術(shù)后達(dá)到無發(fā)作（Engel Ⅰ）的患者占59.6%（31/52），姑息性手術(shù)平均緩解率為68.6%。術(shù)后并發(fā)癥主要包括神經(jīng)功能缺損6例（10.9%）、出血4例（7.3%，1例為癥狀性出血）和非感染性發(fā)熱2例（3.6%），無嚴(yán)重和長期并發(fā)癥。術(shù)后平均住院（4.7±1.6）天，術(shù)后恢復(fù)快。結(jié)論 MRgLITT技術(shù)逐漸成熟，具有廣泛的適應(yīng)癥，對于恰當(dāng)選擇的病例，療效可與切除性手術(shù)接近。該技術(shù)為藥物難治性癲癇患者提供了一種安全及有效的治療方式。
正 文
藥物難治性癲癇約占癲癇患者總數(shù)的1/3，外科手術(shù)是治療藥物難治性癲癇有效且安全的手段[1-2]。傳統(tǒng)開顱手術(shù)切口大，容易造成術(shù)后神經(jīng)功能缺損，令一些具有手術(shù)適應(yīng)癥的患者難以接受。磁共振引導(dǎo)下激光間質(zhì)熱療（Magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy，MRgLITT）是一種新的外科手術(shù)方式，該治療方式1983年由Bown首次描述[3]，并在1990年時由Sugiyama首次用于治療腦部病變[4]。2007年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)該治療手段對顱內(nèi)疾病進(jìn)行治療。該手術(shù)通過一根光纖置入人體，使紅外激光通過光纖到達(dá)探頭，從而加熱探頭周圍組織，實(shí)現(xiàn)消融。與傳統(tǒng)開顱手術(shù)相比，MRgLITT系統(tǒng)能夠精準(zhǔn)到達(dá)病灶并進(jìn)行實(shí)時溫度監(jiān)測，充分保護(hù)病灶周圍的腦組織。具有微創(chuàng)、見效快、并發(fā)癥少的優(yōu)勢，并能夠縮短患者住院時間。該技術(shù)是目前藥物難治性癲癇新的治療選擇。本文將回顧性對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科收治的接受MRgLITT治療的癲癇患者臨床和隨訪信息進(jìn)行歸納總結(jié)，對術(shù)后的治療效果進(jìn)行探討。
１ 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性納入2020年8月12日—2021年2月8日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的藥物難治性癲癇患者55例，其中男27例、女28例，平均年齡（21.7±14.1）歲（范圍1.8～5.9）。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
① 年齡6月齡～70周歲；② 既往診斷為藥物難治性癲癇；③ 篩選前3個月平均癲癇發(fā)作頻率≥2次/月。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
① 磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）掃描禁忌，幽閉恐懼癥等；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 存在嚴(yán)重凝血、肝、腎功能障礙及其他不能控制的全身性疾病。
所有患者經(jīng)過常規(guī)的多學(xué)科術(shù)前評估，包括癥狀學(xué)、頭皮腦電圖、結(jié)構(gòu)和代謝神經(jīng)影像學(xué)檢查，對于少數(shù)經(jīng)過非侵入性檢查無法確定致癇灶范圍的患者，行立體腦電圖（Stereoelectroencephalography，SEEG）檢查，并進(jìn)行長程腦電監(jiān)測。所有患者入組前本人或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意本項(xiàng)目實(shí)施，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目已向ClinicalTrials注冊（NCT04569071）。
1.2 影像學(xué)檢查
患者行術(shù)前評估時均行頭顱MRI（T1WI MPRAGE，T2WI FSE和T2WI FLAIR序列）以及18F脫氧葡萄糖-正電子斷層掃描（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography，18FDG-PET）檢查，以明確致癇灶部位、大小、形狀、與重要功能腦區(qū)之間的關(guān)系；MRgLITT術(shù)前進(jìn)行頭部血管像［磁共振血管成像（Magnetic resonance angiography，MRA）和磁共振時間分辨隨機(jī)軌跡顯像（Time-resolved angiography with interleaved stochastic trajectories，TWIST）］掃描用于光纖路徑設(shè)計(jì)躲避血管避免并發(fā)癥；術(shù)晨局麻下安裝骨性定位標(biāo)記物，進(jìn)行薄層電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）用于術(shù)中導(dǎo)航。術(shù)中進(jìn)行T2WI GRE溫度序列掃描，消融結(jié)束后，30min內(nèi)執(zhí)行T2WI TSE和T1WI增強(qiáng)掃描，影像確定消融范圍。
1.3 手術(shù)策略
詳細(xì)手術(shù)策略同前[5]，簡單概述如下：① 術(shù)前準(zhǔn)備工作：將相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)導(dǎo)入激光消融計(jì)劃系統(tǒng)，確定光纖置入路徑和毀損范圍；② 術(shù)中光纖置入和激光毀損：常規(guī)消毒鋪巾，利用神經(jīng)外科立體定向技術(shù)將光纖置入目標(biāo)靶點(diǎn)位置，進(jìn)行術(shù)中MRI確定光纖置入位置，并在溫度序列引導(dǎo)下開始致癇灶激光消融；③ 術(shù)后復(fù)查：消融術(shù)后進(jìn)行影像掃描確定消融范圍和術(shù)后常規(guī)護(hù)理。
1.4 療效評估和隨訪方法
① 術(shù)后1年進(jìn)行療效隨訪，計(jì)算預(yù)后分級（Engel分級）和癲癇緩解率；② 記錄術(shù)后急性期內(nèi)和術(shù)后1年并發(fā)癥發(fā)生情況；③ 術(shù)前和術(shù)后使用簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental state examination，MMSE）和癲癇患者生活質(zhì)量評定（Quality of life in epilepsy，QOLIE）量表（成人使用QOLIE-31量表、青少年使用QOLIE-AD-48量表）評估患者的認(rèn)知情況和生活質(zhì)量的改善率。以上回顧性數(shù)據(jù)通過門診復(fù)查或遠(yuǎn)程視頻的方式獲得，所有的術(shù)后發(fā)作無論發(fā)作類型均被記入。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性數(shù)據(jù)使用Lillietest進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的使用表示，而不符合則使用中位數(shù) （25%百分位數(shù)、75%百分位數(shù)）。百分位數(shù)非連續(xù)數(shù)據(jù)以n和%表示，例數(shù)小于4例將直接呈現(xiàn)數(shù)據(jù)。若術(shù)前術(shù)后量表評分符合正態(tài)分布則使用配對t檢驗(yàn)，否則使用非參數(shù)配對t檢驗(yàn)。當(dāng)n>3時才進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P值 < 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
２ 結(jié)果
2.1 臨床資料
共納入55例藥物難治性癲癇患者，其中男27例、女28例，手術(shù)年齡為（21.7±14.1）歲（范圍1.8～59），根據(jù)術(shù)前資料診斷涵蓋的類型包括顱內(nèi)占位性病變28例（50.9%），其中下丘腦錯構(gòu)瘤（Hypothalamic hamartoma，HH）15例、顱內(nèi)腫瘤8例、海綿狀血管畸形（Cavernous malformations，CM）5例。此外，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（Focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）11例（20.0%）、顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（mesial Temporal lobe epilepsy，mTLE）10例（18.2%）、腦室旁灰質(zhì)異位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）和全面性癲癇各為3例（5.5%）（表1）。
2.2 手術(shù)療效
全部55例患者的平均術(shù)后住院日為（4.7±1.6）天。3例行胼胝體切開患者平均緩解率為68.6%、余52例患者無發(fā)作率（Engel Ⅰ）為59.6%，平均癲癇緩解率為69.8%，手術(shù)預(yù)后詳見表2。在所有手術(shù)患者中，12例術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中出血4例、神經(jīng)功能缺損6例（其中肌力下降和視物模糊各2例、記憶力下降和運(yùn)動性失語各1例）、非感染性發(fā)熱2例，均為短期并發(fā)癥，術(shù)后隨訪1年并發(fā)癥消失（表1）。
2.3 神經(jīng)精神和生活質(zhì)量
患者神經(jīng)精神平均提升2.4%，術(shù)前術(shù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（非參數(shù)配對t=?1.37，P=0.17）。由于顳葉癲癇與認(rèn)知情況具有相關(guān)性，在亞組分析中，顳葉癲癇患者組也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（配對t=?1.4，P=0.17）。生活質(zhì)量平均提高41.0%，術(shù)后較術(shù)前顯著提升（非參數(shù)配對t=?3.71，P<0.01）（表1）。
３ 討論
本次研究為國內(nèi)最早MRgLITT隊(duì)列長期預(yù)后（術(shù)后1年）報道，總結(jié)了MRgLITT新型微創(chuàng)技術(shù)對不同病理類型藥物難治性癲癇患者的有效性和安全性，術(shù)后1年隨訪結(jié)果顯示無發(fā)作（Engel Ⅰ）的患者占59.6%，姑息性手術(shù)平均緩解率為68.6%，短期并發(fā)癥發(fā)生率為21.8%，無嚴(yán)重和長期并發(fā)癥，術(shù)后住院時間短。該技術(shù)為藥物難治性癲癇患者提供了一種安全、有效的治療方式，但術(shù)前需要個體化評估適應(yīng)證、光纖置入方案和毀損范圍，未來研究應(yīng)關(guān)注智能化置入系統(tǒng)和更大樣本的長期隨訪結(jié)果。
對于深部、局限病變，MRgLITT具有較大優(yōu)勢，其能在機(jī)器人技術(shù)引導(dǎo)下微創(chuàng)到達(dá)病灶進(jìn)行毀損，如HH常規(guī)開顱手術(shù)進(jìn)行皮質(zhì)造瘺以及對鄰近組織造成侵?jǐn)_，術(shù)后容易出現(xiàn)短暫記憶障礙，視野缺損和偏癱等并發(fā)癥[6-7]。而MRgLITT則能夠較大程度降低該手術(shù)的風(fēng)險，且具有較高的術(shù)后無發(fā)作率[8-9]，高于開顱手術(shù)[10]。目前，HH是我中心利用MRgLITT治療的最常見病理類型。在本組患者中，66.7%患者（10/15）達(dá)到術(shù)后無發(fā)作，Engel Ⅱ級和Engel Ⅲ級各2例，1例為Engel Ⅳ級。術(shù)后并發(fā)癥主要與下丘腦功能相關(guān)，1例體重增加及1例近期記憶下降，體重增加可能與手術(shù)中下丘腦功能受損導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，從而改變激素水平相關(guān)。記憶下降為神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)，有文獻(xiàn)報道，暫時性的神經(jīng)缺損與術(shù)后消融區(qū)域的水腫有關(guān)，可隨時間變化逐漸好轉(zhuǎn)。永久性的神經(jīng)缺損可能與消融時對病灶周圍腦組織造成的熱損傷相關(guān)[11]。
FCD是癲癇外科常見疾病[12]，在本中心納入的11例FCD患者中，有7例術(shù)后達(dá)到了Engel Ⅰ級緩解，Engel Ⅱ級和Engel Ⅲ級各1例，Engel Ⅳ級2例，其中3例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，為顱內(nèi)出血，肌力下降，輕微運(yùn)動性失語。出血可能是由于置入或移除導(dǎo)管時損傷臨近血管所導(dǎo)致。患者出現(xiàn)的神經(jīng)缺損癥狀考慮與病灶臨近的功能皮質(zhì)受影響相關(guān)，末次隨訪時以上并發(fā)癥均已消失。目前關(guān)于MRgLITT治療FCD的臨床研究還很少，期待未來的前瞻性多中心試驗(yàn)指導(dǎo)候選患者的術(shù)式選擇。
腦室旁灰質(zhì)異位（Periventricular nodular heterotopia，PVNH）是由神經(jīng)元遷移障礙導(dǎo)致的一種皮質(zhì)發(fā)育畸形，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的局灶性癲癇[13]。本中心共納入3例PVNH患者，其中1例達(dá)到Engel Ⅰ級緩解。目前關(guān)于MRgLITT治療該疾病的病例報道還較少見，但考慮到該疾病病灶通常位于較深位置，開顱手術(shù)常常難以達(dá)到，MRgLITT在該疾病的應(yīng)用十分有前景[14]。
mTLE是成年人最常見的導(dǎo)致局灶性癲癇發(fā)作的病因[15]，發(fā)作通常起源于杏仁核海馬體以及臨近的結(jié)構(gòu)。選擇性激光消融杏仁核和海馬是目前國外MRgLITT報道最多的適應(yīng)癥。但大部分報道中的癲癇無發(fā)作率低于開顱手術(shù)，最大宗來自11個中心的234例綜述，結(jié)果顯示術(shù)后一年Engel Ⅰ級預(yù)后率為58%[16]，但術(shù)后認(rèn)知功能得到較好保留[17]，故該手術(shù)方式較適合不愿接受開顱手術(shù)且對認(rèn)知功能保留有較高要求的患者[10]。本次研究中7例（7/10，70%）患者達(dá)到Engel Ⅰ級，癲癇無發(fā)作率高于國外文獻(xiàn)報道，但本組病例數(shù)少、隨訪時間短，尚需進(jìn)一步觀察。文獻(xiàn)報道中最常見的術(shù)后并發(fā)癥為視野缺損（發(fā)生率：3%～9%）[10]，可能與術(shù)中損傷視束有關(guān)。本組患者中2例（20%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，1例為腦室積血、1例為短期視物黑朦，術(shù)后第3個月隨訪時均消失。
CM由交錯的血管以及血竇組成，約70%的患者可有癲癇發(fā)作[18]，原因可能是由于病灶周邊含鐵血黃素沉積，膠質(zhì)增生以及皮層受刺激所引起[19,20]。在本中心納入的6例CM患者中，僅1例達(dá)到Engel Ⅰ級緩解，無發(fā)作率低于以往的文獻(xiàn)報道，考慮激光可毀損畸形血管團(tuán)，但含鐵血黃素不能去除，沉積皮質(zhì)上仍有致癇性。
胼胝體切開術(shù)是減少癲癇發(fā)作的姑息性手術(shù)，通過將兩側(cè)大腦半球分離來防止致癇信號的擴(kuò)散，而非通過切除致癇灶[21]。常用于治療失張力性發(fā)作，跌倒發(fā)作及防止其他癲癇類型的擴(kuò)散[22]。在本中心該手術(shù)需要兩根光纖分兩步進(jìn)行消融，分別離斷胼胝體前部和干部。研究通過MRgLITT行胼胝體切開術(shù)后的癲癇發(fā)作的降低率接近開顱手術(shù)，同時手術(shù)中出血更少，術(shù)后疼痛輕，并且住院時間更短[23]。在本中心有3例患者接受該手術(shù)，平均發(fā)作緩解率為68.6%，與既往文獻(xiàn)報道相似，有2例（66%）術(shù)后出血，其中1例出現(xiàn)肌力下降。
綜上，目前MRgLITT在神經(jīng)外科的應(yīng)用方興未艾，在國內(nèi)剛剛起步，本研究總結(jié)和報道了國內(nèi)最早MRgLITT治療藥物難治性癲癇的長期預(yù)后（術(shù)后1年）數(shù)據(jù)。該術(shù)式的療效、安全性和使用經(jīng)驗(yàn)更大樣本量及更長期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
