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異常的生物能量活動(dòng)使腫瘤細(xì)胞攝取大量葡萄糖通過糖酵解途徑產(chǎn)生乳酸（即使在有氧充足的情況下也可產(chǎn)生大量乳酸），同時(shí)氧化磷酸化(OXPHOS) 速率相應(yīng)的降低，這就是我們熟知的Warburg效應(yīng)。乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(MCTs) 尤其是單羧酸-轉(zhuǎn)運(yùn)體4 (MCT4) 進(jìn)入細(xì)胞外環(huán)境，從而形成酸性腫瘤微環(huán)境。過去十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，有氧糖酵解和由此產(chǎn)生的TME酸化對T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤浸潤髓細(xì)胞的活性有很強(qiáng)的影響(圖1)。受腫瘤細(xì)胞葡萄糖消耗率較高的影響，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)的mTOR活性、激活T細(xì)胞核因子（NFAT）信號以及酵解能力均出現(xiàn)降低導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)分子生成受損。此外，腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性可誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓源抑制細(xì)胞(MDSCs)進(jìn)入TME。此外，TME中葡萄糖缺乏與乳酸積累阻礙樹突細(xì)胞(DC)成熟和巨噬細(xì)胞促炎癥極化的代謝程序及信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)促腫瘤發(fā)生的骨髓樣細(xì)胞發(fā)育，包括耐受性DCs和M2樣巨噬細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可能通過促進(jìn)IL-23和IL-17介導(dǎo)的炎癥而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。除了調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)產(chǎn)生的乳酸也被腫瘤細(xì)胞作為一種替代營養(yǎng)來源。

幾項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，腫瘤有氧糖酵解活性與宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)及免疫治療效果呈負(fù)相關(guān)。例如，對過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT)免疫治療不敏感的人類腫瘤有較高水平的有氧糖酵解活性。與低糖酵解活性腫瘤相比，高糖酵解活性腫瘤的T細(xì)胞腫瘤浸潤和細(xì)胞毒性水平較低。黑色素瘤患者中，腫瘤乳酸脫氫酶A(LDHA)和乳酸水平與T細(xì)胞活性和總生存率的標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，來自311例患者的臨床資料表明，血清LDH水平大于1000 IU/l可預(yù)測轉(zhuǎn)移性疾病終末期。與這些研究結(jié)果一致，在小鼠模型中的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LDHA介導(dǎo)的乳酸生成會抑制腫瘤浸潤T細(xì)胞和NK細(xì)胞的IFNγ表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤生長和免疫逃逸。同樣，腫瘤內(nèi)乳酸濃度與腫瘤總生存率呈負(fù)相關(guān)。這些成果表明糖酵解不僅為腫瘤細(xì)胞提供內(nèi)在生長優(yōu)勢，而且還具有消除癌癥免疫監(jiān)視的腫瘤細(xì)胞外在作用。因此，針對糖代謝和/或乳酸生成和分泌進(jìn)行干預(yù)是一種具有吸引力的抗癌治療策略，然而，這些干預(yù)方法特別是對同樣可維持T細(xì)胞功能的糖酵解途徑的干預(yù)(圖1)可能同時(shí)削弱免疫反應(yīng)。相反，靶向干預(yù)糖酵解途徑也可能抑制IL-17、IL-6和IL-23介導(dǎo)的促腫瘤炎癥反應(yīng)，從而限制腫瘤的發(fā)生。因此，為了確保持續(xù)有效的抗腫瘤免疫，探索靶向干預(yù)糖酵解途徑在不同腫瘤發(fā)生階段是否會導(dǎo)致不同的治療反應(yīng)，需要重新考慮腫瘤治療的代謝途徑。

谷氨酰胺和谷氨酸

腫瘤細(xì)胞的代謝需求也可以通過上調(diào)谷氨酰胺回補(bǔ)而獲取能源。值得注意的是，乳酸可以通過缺氧誘導(dǎo)因子2α(HIF2α)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2和谷氨酰胺酶1（GLS）的表達(dá)，以誘導(dǎo)腫瘤谷氨酰胺分解增加。腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺回補(bǔ)增加導(dǎo)致氨的釋放增加，而暴露在氨中可以激活鄰近細(xì)胞的自噬，如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）。有趣的是，CAFs被氨激活的自噬可通過促進(jìn)可被腫瘤細(xì)胞代謝的谷氨酰胺釋放來進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。此外，谷氨酰胺代謝產(chǎn)物谷氨酸和α-酮戊二酸，以及天冬氨酸可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝、表觀遺傳、核苷酸合成和氧化還原平衡。因此，以谷氨酰胺回補(bǔ)為靶點(diǎn)的多種化合物已被開發(fā)用于抗癌治療。除了腫瘤細(xì)胞，活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也可上調(diào)谷氨酰胺代謝，以維持細(xì)胞存活和免疫反應(yīng)。谷氨酰胺剝奪可抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，然而，體外激活T細(xì)胞時(shí)限制谷氨酰胺被證明能促進(jìn)記憶CD8⁺T細(xì)胞分化。GLS表達(dá)沉默也被證明可促進(jìn)CD4⁺T輔助細(xì)胞1(T_H1)和CD8⁺細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的分化和功能，但會損害T_H17細(xì)胞分化。因此，對腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺代謝的干預(yù)同時(shí)會影響TME的免疫狀態(tài)和抗腫瘤免疫效果(圖1)。目前還不清楚谷氨酸介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是否可以被用來增強(qiáng)免疫治療，還需進(jìn)一步確定谷氨酰胺如何調(diào)控TME細(xì)胞中谷氨酰胺代謝以及谷氨酰胺調(diào)控T細(xì)胞的潛在機(jī)制。

精氨酸

精氨酸代謝在T細(xì)胞活化和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中也有重要作用。在炎癥反應(yīng)消除過程中，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞通過精氨酸酶1 (ARG1)的表達(dá)促進(jìn)精氨酸降解(圖1)。在TME中積累的表達(dá)ARG1的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞包括M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、耐受樹突狀細(xì)胞（DCs）和T_reg細(xì)胞可能會通過精氨酸降解，進(jìn)而限制T細(xì)胞攝取該氨基酸從而抑制抗腫瘤免疫。因此，補(bǔ)充精氨酸和防止精氨酸在TME中降解是重新激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的有效策略。

色氨酸

炎癥還可以通過吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO) 等酶介導(dǎo)的色氨酸代謝得到解決。腫瘤組織中高水平的IDO和TDO被認(rèn)為會降低TME中色氨酸的可用性，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的殺瘤功能。除了剝奪T細(xì)胞所需色氨酸外，IDO和TDO還將色氨酸分解為犬尿氨酸，犬尿氨酸的累積可促進(jìn)外周T_reg細(xì)胞數(shù)量的增加，降低效應(yīng)T細(xì)胞增殖(圖1)。巨噬細(xì)胞IDO表達(dá)也通過產(chǎn)生犬尿氨酸為NAD⁺的合成提供原料，從而維持其抗炎和吞噬功能。這一發(fā)現(xiàn)表明，抑制IDO可能減輕TAMs的M2樣表型?？疾炷[瘤中IDO表達(dá)水平，以及治療前IDO表達(dá)與T細(xì)胞浸潤的關(guān)系，可能是優(yōu)化該治療方法的關(guān)鍵。值得注意的是，在巨噬細(xì)胞中，犬尿氨酸的產(chǎn)生可以維持線粒體適應(yīng)度和OXPHOS。此外，IDO抑制可能不僅在免疫抑制和/或腫瘤前TAMs中損害NAD⁺的生成，而且在CD8⁺TILs中也可能損害NAD⁺的生成。重要的是，NAD⁺的產(chǎn)生是維持T細(xì)胞免疫反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵事件。

腫瘤細(xì)胞通常會提高從頭合成脂肪酸的速度為細(xì)胞膜上的磷脂和信號分子的生成提供能量。此外，脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞來源的成纖維細(xì)胞在TME中被發(fā)現(xiàn)，并貢獻(xiàn)于TME中脂質(zhì)含量的增加。腫瘤浸潤髓細(xì)胞(包括MDSCs、DCs和TAMs)中的脂質(zhì)積累會通過代謝重編程使這些免疫細(xì)胞向免疫抑制和抗炎表型傾斜。有效的TCR聚集和免疫突觸的形成對T細(xì)胞功能至關(guān)重要，而這依賴于細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成。此外，不同脂肪酸對CD4⁺T細(xì)胞的分化和增殖有不同影響，如長鏈脂肪酸月桂酸可維持促炎Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化，短鏈脂肪酸丙酸則促進(jìn)T_reg細(xì)胞發(fā)育。因此，TME中存在的脂質(zhì)種類可能改變效應(yīng)細(xì)胞CD4⁺T細(xì)胞的浸潤模式，并可能決定靶向脂質(zhì)代謝治療腫瘤的效果。M1型和M2型巨噬細(xì)胞之間的脂質(zhì)代謝也不同，比如脂肪酸合成主要發(fā)生在M1型巨噬細(xì)胞中，而M2型巨噬細(xì)胞依賴于脂肪酸氧化（FAO）來滿足其生物能量需求。不過，抑制FAO或增加脂肪酸合成是否能提高巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性目前仍無定論。

訓(xùn)練型免疫力是一種特殊的免疫反應(yīng)，通過訓(xùn)練刺激物（如β-葡聚糖）長期刺激增強(qiáng)先天免疫細(xì)胞的活性可誘導(dǎo)表觀遺傳重編程。例如，通過訓(xùn)練刺激使先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生高水平促炎細(xì)胞因子預(yù)防各種感染。訓(xùn)練刺激已在不同試驗(yàn)中得到應(yīng)用，其目的是引起抗腫瘤反應(yīng)(表1)?？紤]到先天免疫細(xì)胞在免疫抑制TME形成過程中具有重要作用，在TAMs和/或腫瘤浸潤DCs中刺激訓(xùn)練免疫可能通過重新編程TME代謝使其更具免疫刺激作用從而與其他免疫療法產(chǎn)生協(xié)同作用，如α-酮戊二酸、乙酰輔酶A、琥珀酸、延胡索酸、NAD⁺都是免疫訓(xùn)練關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，其他代謝干預(yù)也可能協(xié)同訓(xùn)練刺激增加抗腫瘤免疫力。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是腫瘤治療的一個(gè)突出進(jìn)展。該療法最初是為了增強(qiáng)T細(xì)胞活化的信號通路而開發(fā)，而新的證據(jù)表明，ICIs也會影響T細(xì)胞的代謝(圖2)。幾項(xiàng)研究的結(jié)果表明，免疫檢查點(diǎn)結(jié)扎或抑制會影響TME中腫瘤和T細(xì)胞間的代謝對話和競爭。例如，PD-1與PD- L1或PD- L2的相互作用通過抑制PI3K-AKT-mTOR通路而損傷T細(xì)胞的代謝重編程，包括有氧糖酵解和谷氨酰胺分解的上調(diào)。PD-1信號通過刺激AMPK活性和誘導(dǎo)脂肪酸氧化限速酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A (CPT1A)的表達(dá)促進(jìn)T細(xì)胞中脂肪酸氧化代謝。除了調(diào)節(jié)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)代謝譜，免疫檢查點(diǎn)還可以直接影響腫瘤細(xì)胞的代謝。PD-L1和B7-H3(也稱為CD276)在腫瘤細(xì)胞中通過激活PI3K-AKT-mTOR通路來刺激有氧糖酵解。因此，抑制PD-1--PD-L1軸可促進(jìn)TILs的重新活化和代謝適應(yīng)，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。與抑制性免疫檢查點(diǎn)受體引起的代謝損傷相反，協(xié)同刺激分子通過刺激控制轉(zhuǎn)錄重編程和代謝開關(guān)的信號通路來維持T細(xì)胞的活化。例如，CD28信號通過同時(shí)刺激有氧糖酵解和促進(jìn)線粒體融合從而有效地產(chǎn)生乙酰輔酶A來增強(qiáng)T細(xì)胞的代謝 (圖2)。越來越多的證據(jù)表明ICIs和刺激受體的協(xié)同刺激分子(如競爭性抗OX40或抗GITR抗體)對T細(xì)胞代謝有重要影響。

（1）TME會給浸潤免疫細(xì)胞施加代謝壓力，導(dǎo)致局部的免疫抑制以及腫瘤免疫逃逸；

（2）針對腫瘤細(xì)胞異常代謝特性的代謝干預(yù)措施可能會重編程TME的免疫狀態(tài)；

（3）免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和功能部分是通過影響T細(xì)胞代謝重編程和線粒體適應(yīng)性介導(dǎo)；

（4）靶向TME中活躍代謝通路的藥物可能會通過減輕TILs的代謝壓力而與免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。

了解和利用TME中的“代謝對話”有利于提高免疫療法的低應(yīng)答率。盡管各種代謝物調(diào)節(jié)劑和免疫療法組合已經(jīng)在臨床中展開試驗(yàn) (表1)，但更好地了解腫瘤免疫逃逸的代謝機(jī)制和免疫細(xì)胞的代謝需求對于充分開發(fā)聯(lián)合療法至關(guān)重要。值得注意的是，代謝編程也影響抗原的表達(dá)和識別。因此，代謝干預(yù)不僅能改善免疫細(xì)胞對高度免疫遺傳性癌癥的響應(yīng)，也能增加癌癥細(xì)胞的免疫原性，從而擴(kuò)大免疫療法有效治療癌癥的范圍。