引子：一起醫(yī)學(xué)意外
1799年12月12日，在美國弗吉尼亞州，天公不作美，先降大雪，過后又轉(zhuǎn)成凍雨。就在這樣多變的惡劣天氣中，一位67歲的老人騎馬巡查了自己莊園地里的莊稼。在度過忙碌的一天后，他回家吃了晚餐。因?yàn)樘?，他沒有換下自己被雨水淋濕的衣服就上床睡覺了。次日一早，外面仍然飛著大雪，老人醒來后發(fā)覺嗓子非常疼痛。出于農(nóng)場(chǎng)勤勞生活的習(xí)慣，他沒有太在意，又騎馬冒雪出外工作。晚上回家后仍然按時(shí)就寢。然而，就在當(dāng)夜凌晨3點(diǎn)左右，老人因?yàn)閲?yán)重呼吸困難而突然醒來，幾乎完全不能說話和吞咽。老人迅速找來醫(yī)生，因?yàn)樗纳鐣?huì)地位顯著，一下竟然來了三位。雖然這三位醫(yī)生對(duì)于老人所患的病是咽喉腫痛還是肺炎存在分歧，但是提出的標(biāo)準(zhǔn)治療方法卻有一致性：這就是當(dāng)時(shí)主流醫(yī)學(xué)界推崇的放血療法。老人此前也用放血療法治療過在莊園工作的奴隸，他自己也是放血療法的粉絲。于是在三位醫(yī)生的齊力協(xié)助下，病人接受了放血治療。時(shí)間在流逝，老人在流血。最后，當(dāng)醫(yī)生認(rèn)識(shí)到放血療法不能挽救老人時(shí)候，他身體里面的全部血液已經(jīng)被放掉了一多半。此后，三位醫(yī)生仍然不能達(dá)成一致的搶救方案，老人在當(dāng)日晚上10點(diǎn)左右去世，并留下最后遺言：“不怪你們”（’Tis well）。這位老人就是喬治·華盛頓，是當(dāng)時(shí)只有十歲的年輕的美國的國父和已經(jīng)退休的第一位總統(tǒng)。
根據(jù)后人的公允評(píng)論，三位醫(yī)生的處理方式并沒有什么大問題，因?yàn)榉叛煼ㄊ钱?dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界的主流治療手段，而且從古代到十九世紀(jì)后期華盛頓逝世后近一百年中，一直是醫(yī)學(xué)界的常用療法。除了極少數(shù)幾種情況，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中早已幾乎全面放棄了放血療法，并且公認(rèn)放血療法是對(duì)病人有害的做法。華盛頓所遇到的悲劇，大概也就是當(dāng)時(shí)西方醫(yī)學(xué)界水平的現(xiàn)狀。那個(gè)時(shí)候，人類對(duì)于自身的認(rèn)識(shí)大致還處于朦朧狀態(tài)，還沒有麻醉劑、X光透視、抗生素和疫苗這些醫(yī)療工具，甚至連聽診器也要到華盛頓去世十七年后才由法國醫(yī)生雷內(nèi)·雷奈克（René Laennec）在治療一位超級(jí)肥胖的女病人時(shí)才發(fā)明出來的。因此，當(dāng)醫(yī)生遇到病人，“巧婦難為無米之炊”，也就只有放血療法這種基于未經(jīng)科學(xué)檢驗(yàn)的理論原始的粗暴手段可用。如何找到有效治療疾病的手段？這是醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)步的先決基礎(chǔ)。我們現(xiàn)在知道，要找到真正有效的藥物，需要在人體做隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial），才能真正確認(rèn)其療效。這也是現(xiàn)代以美國為首的西方國家監(jiān)管審批藥物的科學(xué)方法準(zhǔn)則，而現(xiàn)代意義上的所有臨床測(cè)試（clinical trial）都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中國藥監(jiān)局也在近年來快速推動(dòng)基本仿效借鑒于美國模式的醫(yī)藥審批程序和臨床測(cè)試監(jiān)管機(jī)制，從而在世界范圍內(nèi)真正統(tǒng)一了新型醫(yī)藥驗(yàn)證平臺(tái)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)維基百科的詞條定義，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是“將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，在這種嚴(yán)格的條件下分析對(duì)照效果是否相同或者不同”的一種試驗(yàn)方法。在研究對(duì)象數(shù)量足夠的情況下，這種方法可以減少甚至抵消已知和未知的混雜因素對(duì)各組的影響。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)研究的方法基石，對(duì)于它的認(rèn)可是醫(yī)學(xué)接納科學(xué)的重要里程碑。有趣的是，早在華盛頓去世52年以前的1747年，人類最早的臨床測(cè)試就已經(jīng)由英國醫(yī)生詹姆斯·林德（James Lind）在尋找壞血病的治療方法時(shí)完成了。壞血病（scurvy）是一種維生素C缺乏時(shí)出現(xiàn)的疾病，現(xiàn)代并不罕見，但是在大航海時(shí)代卻是一種可以左右戰(zhàn)爭勝負(fù)的強(qiáng)大力量。從本期開始，我就以林德的隨機(jī)試驗(yàn)開始，通過人類發(fā)現(xiàn)維生素C的過程，回顧一下相關(guān)的醫(yī)學(xué)和科學(xué)史，并介紹最新的維生素C相關(guān)研究。一次歪打正著又正打歪著的先鋒實(shí)驗(yàn)
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在正常人類社會(huì)生活中壞血病并不常見，僅僅在非常極端的情況下，比如在長途探險(xiǎn)出現(xiàn)營養(yǎng)不良時(shí)，才會(huì)偶爾出現(xiàn)。可是，以達(dá)伽馬和哥倫布為代表的探險(xiǎn)家們開始偉大的“大航海時(shí)代”后，壞血癥卻成為了一個(gè)非常棘手的問題，因?yàn)橛捎诨忌蠅难《劳龅拇瑔T不計(jì)其數(shù)。下面列舉幾個(gè)恐怖的實(shí)例：在1500-1800年持續(xù)三百年的“大航海時(shí)代”（Age of Exploration），因壞血病而死亡的船員估計(jì)至少有兩百萬人以上，平均每年死亡6700多船員。
達(dá)伽馬在1499年的航行中，船隊(duì)一共有170人，116人死亡，大部分死于壞血病。
麥哲倫在1520年的航行中，船隊(duì)一共有230人，208人死亡，大部分也死于壞血病。
1740年,在由英國海軍上將喬治·安森（George Anson，英國海軍崛起的奠基者）領(lǐng)導(dǎo)的的環(huán)球航行中，1900名船員中有1400名在航行開始后10個(gè)月內(nèi)死亡，大部分仍然死于壞血病。
整個(gè)18世紀(jì)中，英國海軍水手死于疾病（主要是壞血?。┑娜藬?shù)超過了海戰(zhàn)傷亡人數(shù)。
英國海軍在七年戰(zhàn)爭（1756-1763）期間總共招募了18.5萬名水手，結(jié)果有13.4萬名死于疾病，壞血病是首要死因。
當(dāng)然，在與死亡戰(zhàn)斗的真實(shí)體驗(yàn)中，也有人通過幸運(yùn)的自身經(jīng)歷而意識(shí)到壞血病可以通過進(jìn)食新鮮蔬菜和水果而痊愈：1593年，英國海軍上將霍金斯爵士（Sir Richard Hawkins）主張飲用柑桔和檸檬果汁可以防治壞血病。
1614年，東印度公司的軍醫(yī)總監(jiān)伍德奧（John Woodall）發(fā)表的《醫(yī)生隨身手冊(cè)》中就教導(dǎo)隨船醫(yī)生，指出食用新鮮食物或者桔子、檸檬等水果可以治療壞血病。
1734年，屬于今天荷蘭的萊頓地區(qū)的醫(yī)生巴赫斯特羅姆在其出版的書里聲稱，壞血病的唯一病因是因?yàn)闆]有吃新鮮蔬菜和水果造成的，因此可以通過服用新鮮果蔬治療壞血病。
然而，因?yàn)檫@些“正確”的主張缺乏機(jī)理性的解釋，并不足以說服醫(yī)學(xué)界的主流看法。而當(dāng)時(shí)最有影響力的醫(yī)生認(rèn)為壞血病只是一種消化道功能紊亂的癥狀。另外，當(dāng)時(shí)的通訊條件也不允許那些逃脫壞血病的船員與其他同行廣泛交流，這都阻礙了這些先驗(yàn)性的成功經(jīng)驗(yàn)在大范圍之內(nèi)傳播。有趣的是，從1405至1431年之間，中國航海家鄭和率領(lǐng)的中國艦隊(duì)在太平洋和印度洋中進(jìn)行了七次長途航海，卻并沒有壞血病引起船員死亡的記載。后人推測(cè)原因有二：1，鄭和的船隊(duì)始終沒有脫離大陸線和島嶼，及時(shí)通過陸上補(bǔ)給新鮮食物有效地克服了營養(yǎng)不良造成的壞血病風(fēng)險(xiǎn)；
2，中國人傳統(tǒng)飲食中常見的豆芽富含維生素C，每100克黃豆芽或者綠豆芽含有正常人每日維生素C攝取量的25%左右。也許鄭和的船員們正是通過傳統(tǒng)飲食習(xí)慣才幸運(yùn)躲過了壞血病的厄運(yùn)。
值得玩味的是，有人曾經(jīng)總結(jié)過，不善烹調(diào)的英國海員的壞血病傷亡率高于愛胃好吃的法國和西班牙海員。在這方面，英國人不講究飲食質(zhì)量的習(xí)慣可能扮演了不為人知的角色?？傊?，當(dāng)時(shí)的航海是高危的事業(yè)。特別是英國的海船，登上就可謂九死一生。第一次臨床測(cè)試
正是在這樣的背景下，來自蘇格蘭的軍醫(yī)詹姆斯·林德在隨船遠(yuǎn)航的途中因?yàn)榍閯?shì)所逼，進(jìn)行了人類有記載的第一起臨床測(cè)試，科學(xué)的真理之光開始在醫(yī)學(xué)地平線上閃耀。林德醫(yī)生出身于一個(gè)蘇格蘭愛丁堡的商人家庭，接受過高中教育。并沒有上過大學(xué)的他在23歲時(shí)作為醫(yī)生助理進(jìn)入英國皇家海軍，主要在地中海區(qū)域、西非海岸以及西印度群島地區(qū)服役。1747年，他成為皇家“薩利斯堡號(hào)”炮艦（HMS Salisbury）的隨船軍醫(yī)。這艘軍艦隸屬于海峽艦隊(duì)（Channel Fleet），當(dāng)時(shí)正在位于法國和西班牙交界處大西洋側(cè)的比斯開灣（Bay of Biscay）巡航。
當(dāng)軍艦在大海中航行兩個(gè)月以后，船員毫無意外地出現(xiàn)了壞血病，如何減少由此產(chǎn)生的非戰(zhàn)斗減員是隨船醫(yī)生的責(zé)任。于是林德醫(yī)生腦洞大開，做了一個(gè)前無古人的試驗(yàn)。他把12名出現(xiàn)壞血病癥狀的船員分為6個(gè)小組，每組2人。所有12個(gè)人都吃相同的食物，然后他給每組船員添加額外的食物：分組每天額外飲食
第一組一夸脫（約1升）蘋果汁釀造的蘋果酒
第二組25滴含硫藥水（vitriol，一種用硫酸、酒精和大麥湯混合，并加了其它香料的飲料，是當(dāng)時(shí)主流醫(yī)學(xué)界推崇的治療壞血病的“仙藥”）
第三組6勺醋
第四組半品脫（大約0.5升）海水
第五組兩個(gè)柑桔和一個(gè)檸檬
第六組一坨辣糊糊加一份大麥湯
注：受到當(dāng)時(shí)的主流看法的影響，林德認(rèn)為壞血病的病因是消化能力受損，體液不均衡，損失太多氣體，而使用酸性發(fā)泡物質(zhì)可能有治療效果。所以這項(xiàng)測(cè)試特別使用了兩種酸性物質(zhì)處理。嚴(yán)格地說，這個(gè)震古爍今的偉大試驗(yàn)只進(jìn)行了6天，原因是第五組的水果吃完了。即便是這樣，第五組的一位船員在吃完庫存水果后也已經(jīng)可以重回工作崗位，而另一位船員則基本康復(fù)了，并被委任為其他傷病船員的護(hù)士。除此之外，只有給第一組的船員所提供的治療產(chǎn)生了一定效果（可能源于蘋果酒之中所含的，來自于蘋果殘留的有效成分），而其它四組的處理均沒有產(chǎn)生療效。雖然實(shí)驗(yàn)足夠簡單，但是林德醫(yī)生的這項(xiàng)測(cè)試幾乎符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床測(cè)試的所有要求，盡管并非都出于他的意愿：1，這是對(duì)照試驗(yàn)。林德醫(yī)生選取了有相同病癥的一群人，然后進(jìn)行分組。每組均服用相同的飲食，并給予不同的額外處理。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過比較不同組出現(xiàn)的療效，從而得出符合科學(xué)邏輯的有效結(jié)論。2，這是事實(shí)上的“隨機(jī)試驗(yàn)”。在分組的時(shí)候，林德醫(yī)生是否特意將癥狀輕重程度不同的病人分在不同的組？這個(gè)問題的答案如今已不得而知。但是，今天可以確定的是：在這次試驗(yàn)之前，林德醫(yī)生并沒有料到水果可醫(yī)治壞血病，而他所屬意的療法實(shí)際上是酸性藥劑，這也是為何在6個(gè)分組之中的兩組，他專門測(cè)試了酸性物質(zhì)的療效：在這次試驗(yàn)之后，林德醫(yī)生也沒有對(duì)這個(gè)試驗(yàn)做出正確的解讀，他依然遵從主流醫(yī)學(xué)界的意見，認(rèn)為是繁重勞動(dòng)、多食咸肉、船艙潮濕等諸多因素造成的體質(zhì)下降和消化不良引發(fā)了壞血病，并且沒有簡單療法可以治療。所以，就這次實(shí)驗(yàn)而言，無論是待驗(yàn)證理論還是實(shí)驗(yàn)解讀，林德醫(yī)生都沒有根據(jù)主觀動(dòng)機(jī)來“運(yùn)作”病人分組，從而在客觀上造成“隨機(jī)試驗(yàn)”的事實(shí)。當(dāng)然，保守忠實(shí)觀察和記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果這一試驗(yàn)科學(xué)的底線，是保證林德醫(yī)生在試驗(yàn)假設(shè)和試驗(yàn)后續(xù)都錯(cuò)誤的情況下，仍然能保有科學(xué)史和醫(yī)學(xué)史第一個(gè)臨床測(cè)試地位的前提。
擰巴的社會(huì)接受過程
這項(xiàng)試驗(yàn)完成之后不久，林德從海軍退役，并于次年獲得愛丁堡大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。在6年后的1753年，他發(fā)表了“壞血病研究”（A treatise of the scurvy）論文，詳細(xì)描述了這次船上臨床測(cè)試的過程，然而在醫(yī)學(xué)界并沒有引起任何人的注意。1758年，林德成為一家海軍醫(yī)院的主任醫(yī)師，并致力于開發(fā)一種治療壞血病的藥方。他正確地認(rèn)識(shí)到柑桔和檸檬的功效，卻采用了錯(cuò)誤的方法。最后，他研制成一種把柑桔和檸檬汁煮沸濃縮成的“羅波”（rob）飲料，并成為詹姆斯·庫克船長（James Cook, 著名探險(xiǎn)家，加拿大和澳大利亞的測(cè)繪者）在環(huán)球航行時(shí)隨船攜帶防止壞血病的藥劑之一?，F(xiàn)在我們知道，煮沸會(huì)破壞維生素C，這樣的產(chǎn)品肯定是無法治療壞血病的。值得一提的是，在長達(dá)三年的遠(yuǎn)洋航行中，庫克船長的船隊(duì)并沒有減員一位船員，創(chuàng)造了奇跡。這當(dāng)然不是因?yàn)榱值箩t(yī)生的“羅波”飲料，而是因?yàn)閹炜舜L及時(shí)補(bǔ)充新鮮食物和蔬菜，并嚴(yán)令禁止船員用銅鍋烹煮豬油食用（現(xiàn)在我們也知道了，銅鍋氧化物會(huì)干擾腸道對(duì)于維生素的吸收）。然而，出眾的眼光一如既往。1762年，林德發(fā)表了題為“保護(hù)海員健康最有效的方式”（The most effective means of preserving the health of seamen）的論文，在文中他建議在船上用濕毯子種植生食蔬菜，例如水芹（watercress，維生素C含量高達(dá)662毫克/100克植物）。這個(gè)建議在1775年冬天得到響應(yīng)，駐扎在北美的英軍士兵獲得了芥菜和水芹的種子。1794年5月2日，皇家海軍“薩?？颂?hào)”（HMS Suffolk）開始了前往印度的遠(yuǎn)航，船上滿載檸檬汁和蔗糖（用于兌檸檬汁），用于防止壞血病。薩福克號(hào)在海軍準(zhǔn)將彼得瑞尼爾（Peter Rainier，西雅圖附近的Mount Rainier即以他命名）的帶領(lǐng)下，經(jīng)過四個(gè)月的航行抵達(dá)印度時(shí)，船員不僅沒有發(fā)生過一起壞血病，甚至比出發(fā)時(shí)還健康。遺憾的是，林德醫(yī)生已于兩個(gè)月前的7月13日去世，沒能親耳聽到這個(gè)好消息。當(dāng)然，這起事件最終震撼了海軍司令部。從此以后，英國戰(zhàn)艦在出航時(shí)必須攜帶檸檬汁和蔗糖，并在與沒有喝檸檬汁的敵國艦隊(duì)士兵交戰(zhàn)時(shí)，因?yàn)閾碛懈】档拇瑔T而占據(jù)戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)。終于，在1867年，英國國會(huì)立法規(guī)定，所有海軍船只必須每日給船員供給檸檬汁以防止壞血病。檸檬汁在所有航海中均獲得普遍使用，而英國水手因此還獲得一個(gè)特殊的外號(hào)，叫“檸檬佬”（limey）；這個(gè)外號(hào)后來甚至進(jìn)入美洲澳洲殖民地語言，成為所有英國人的綽號(hào)。我想，林德醫(yī)生終于可以含笑九泉之下了?？茖W(xué)編輯：沛川 執(zhí)行編輯：楊明
