臨床對(duì)照試驗(yàn)的先驅(qū)
海洋正如天空，浩瀚無(wú)垠的神秘對(duì)人類有著無(wú)窮的誘惑。早在新石器晚期，已有可考證的航海記錄。大約一直到十五世紀(jì)，航海并未帶來(lái)特別的醫(yī)學(xué)問(wèn)題,因?yàn)榛鞠抻谘睾０逗叫?，船員生活狀態(tài)與沿海居民大致相似。
十五世紀(jì)后，資本主義興起，海外貿(mào)易、殖民戰(zhàn)爭(zhēng)、探險(xiǎn)考察等活動(dòng)日益頻繁。與之相伴，航海技術(shù)也迎來(lái)了大發(fā)展，遠(yuǎn)洋輪船取代傳統(tǒng)木船，使得遠(yuǎn)洋航行成為可能。數(shù)月漂泊在無(wú)涯無(wú)際的大洋深處，衛(wèi)生、營(yíng)養(yǎng)、供水、疲勞等帶來(lái)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題讓航海者付出了慘重的代價(jià)。海洋、地平線、巨輪，在船員眼中不再是懷鄉(xiāng)詩(shī)篇里羅曼蒂克的符號(hào)，而成為“漂流的地獄”。
1519年，偉大的葡萄牙航海家麥哲倫率船隊(duì)從南美洲東岸出發(fā)，在太平洋上漂泊了三個(gè)月。船員中出現(xiàn)了可怕的怪?。貉来财屏选⒘鞅茄喩頍o(wú)力，直到死去。到達(dá)目的地時(shí)，200多人只活下35人。對(duì)病因完全摸不著頭腦（不由自主的會(huì)有這樣的奇想：設(shè)若當(dāng)時(shí)的船上有中醫(yī)在，他們會(huì)不會(huì)信心滿滿的辨證出診斷來(lái)呢？）。
這一怪病叫壞血病，被稱作“水手的恐懼”和“海上兇神”，其實(shí)是一種古老的疾病，早在希波克拉底的著作里就有過(guò)記載，到大航海時(shí)代才成為可怖的奪命瘟神。壞血病初起時(shí)表現(xiàn)為臉色蒼白浮腫、軟弱無(wú)力，然后出現(xiàn)慢性疼痛、皮膚淤斑、鼻衄、內(nèi)出血、牙齒松軟出血甚至脫落，身體逐漸潰瘍腐爛，咳嗽、胸痛、呼吸困難，大出血和嚴(yán)重的腹瀉使得患者身體極度虛弱，最后在痛苦中死去。自希波克拉底來(lái)兩千年里，醫(yī)生對(duì)這一怪病的原因有諸多猜測(cè)：十八世紀(jì)的偉大醫(yī)生布爾哈夫認(rèn)為壞血病患者的血液稀薄且呈酸性是原因；他的門徒不及乃師，歸因于罪惡和魔鬼；更多的醫(yī)生認(rèn)為是一種“傳染性毒素”，這一觀點(diǎn)直到19世紀(jì)仍大有市場(chǎng)；俄國(guó)醫(yī)生甚至認(rèn)為壞血病是由虱子傳播的傳染病。記載于經(jīng)典里的治療方法雖不少，但并沒(méi)有真正有效的證據(jù)。病人于絕望之際會(huì)本能的寄希望于巫術(shù)，許多船員堅(jiān)信所有醫(yī)療方法都無(wú)法治愈壞血病，而認(rèn)為將自己埋入土中，把土堆至頸部很可能有效。
世界第一海軍強(qiáng)國(guó)英國(guó)，受創(chuàng)于壞血病也最慘重。在整個(gè)16世紀(jì)，英國(guó)海軍艦員病死率居然高達(dá)陣亡率的50倍。17世紀(jì)，每年死于壞血病者高達(dá)5000人。18世紀(jì)40年代，喬治?安森(George Anson)率領(lǐng)的一支1900人環(huán)球遠(yuǎn)征艦隊(duì)就有1400人死于壞血病。這一災(zāi)難性的結(jié)果讓英國(guó)人意識(shí)到:“要控制海洋，首先取決于征服航海疾病”。
與病因相比，盡快找到有效的治療方法是更迫切的事。歷代醫(yī)學(xué)經(jīng)典里并沒(méi)有可靠記錄，一些零星的記錄里卻有可供啟發(fā)的蛛絲馬跡。
1536年，一支赴印第安的法國(guó)探險(xiǎn)隊(duì)中24人死于壞血病，其它多人也垂垂待斃。當(dāng)?shù)赝林攘怂麄?，給他們飲用一種arbor vitae樹葉泡的茶，病危者神奇般好轉(zhuǎn)。這種樹葉含有什么物質(zhì)？
1617年，一位叫約翰·伍德?tīng)柕耐饪漆t(yī)生在他的《外科醫(yī)生的伙伴》（The Surgeon’s Mate）中，向英國(guó)東印度公司推薦能夠預(yù)防和治療壞血病的檸檬汁。這本書類似于筆記小說(shuō)，以逸聞趣事引人入勝，醫(yī)生的推薦并不被當(dāng)回事。
1734年，一艘開(kāi)往格陵蘭的海船上，一位船員得了嚴(yán)重的壞血病，被他的同伴拋棄在荒島上。他不得不用野草充饑，幾天后他的壞血病竟奇跡般的好了。這種野草含有arbor vitae樹葉里一樣的神奇物質(zhì)嗎？
同在1734年，荷蘭作家Johann Bachstrom大膽宣稱：“壞血病是純粹由于完全禁食新鮮的蔬菜和食品，這是單獨(dú)的主要病因。”作家拍腦袋的斷言可靠嗎？
還是1734年，奧地利醫(yī)生克拉默發(fā)現(xiàn)，軍中流行壞血病時(shí)患病的全是士兵，而軍官們則沒(méi)有。他注意到軍官可以吃到水果和蔬菜，而士兵則只能吃面包和豆子。于是，他寫了一份報(bào)告，提出水果和蔬菜可以預(yù)防壞血病。這仍然僅僅是一種猜測(cè)。實(shí)際上，當(dāng)局也沒(méi)人理會(huì)他。壞血病依然肆虐于遠(yuǎn)洋航船、長(zhǎng)期困戰(zhàn)的戰(zhàn)場(chǎng)、監(jiān)獄、勞工營(yíng)和修道院中。
歷史總在答案呼之欲出的關(guān)鍵時(shí)刻把英雄推到舞臺(tái)上，而英雄總能抓住機(jī)會(huì)。
詹姆斯·林德（James Lind，1716年10月4日 - 1794年7月13日），是英國(guó)皇家海軍的一名外科醫(yī)生，尋找壞血病的有效治療正是他分內(nèi)的職責(zé)。同時(shí)代許多博學(xué)的醫(yī)生熱衷于用經(jīng)典的權(quán)威理論來(lái)解釋壞血病，對(duì)他們來(lái)講，只要紙上論兵論的圓，那么，治療僅是一種對(duì)權(quán)威的維護(hù)或出于興趣的活動(dòng)。和非典時(shí)期的中醫(yī)大師們一樣，翻經(jīng)典，拍腦袋，然后自信的列出一長(zhǎng)串偏方來(lái)。但林德不僅博學(xué)，更富有懷疑精神，他從實(shí)踐觀察出發(fā)，質(zhì)疑大量悠久療法的功效。他在《論壞血病》的序言里寫了如下一段：“這對(duì)我而言是值得嚴(yán)格調(diào)查的課題：我有機(jī)會(huì)與幾位治療過(guò)該疾病的作者磋商，其中我看出有一些錯(cuò)誤，有的非常危險(xiǎn)且有致命性的后果并已在實(shí)踐中發(fā)生。對(duì)我來(lái)說(shuō)，鑒于它們已經(jīng)產(chǎn)生的明顯的致命后果，顯然有必要對(duì)這些錯(cuò)誤加以糾正。但正如消除由時(shí)間、習(xí)俗和權(quán)威所確認(rèn)的事實(shí)或轉(zhuǎn)變觀念一樣，這不是一件容易的事；因此，為了這個(gè)目的，需要展示到目前為止已發(fā)表的有關(guān)壞血病的詳細(xì)和公正的觀點(diǎn)；并且按年代順序，查出錯(cuò)誤的來(lái)源。因此，在這個(gè)課題能確定一種清晰而正確的見(jiàn)解之前，必須清除大量的錯(cuò)誤思想?！?/span>
1747年，林德在一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)了克拉默的報(bào)告，他可能認(rèn)可克拉默的建議，但他沒(méi)有輕易下結(jié)論。關(guān)鍵是“證明”！傳聞也好，作家豪言也好，土著偏方也好，克拉默的建議也好，必須證明是可靠的，然后才可能推廣。
就在1747年，詹姆斯·林德獲得隨船出海的機(jī)會(huì)。在船上，他做了一個(gè)著名的試驗(yàn)，這一試驗(yàn)使他永垂史冊(cè)。這次航行無(wú)例外的又出現(xiàn)了很多壞血病人，林德選了12個(gè)嚴(yán)重的病例，將之分為6組，大家都吃完全相同的食物：麥片粥、羊肉湯、布丁、餅干、大麥、葡萄干、米飯、甜面包和酒，以此為基礎(chǔ)，不同的組別增加不同的食物：羅望子果與酒石酸酸化的大蒜、芥菜、鳳仙花、樹膠脂和大麥汁的混合物（這可能是傳說(shuō)中有效的藥方）、兩個(gè)橘子和一個(gè)檸檬、一夸脫蘋果酒、礬（混合酒精和水德硫酸鹽）、酸醋、海水等。6天之后，吃橘子和檸檬的兩人一人恢復(fù)工作能力，另一人基本康復(fù)；喝蘋果酒的兩人病情也有所改善，而其他人則病情依舊。這說(shuō)明橘子和檸檬有可能治好壞血病。
這是人類醫(yī)學(xué)第一個(gè)真正對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，林德是受了阿維森納還是《本草圖經(jīng)》的啟發(fā)，還是出于自己的天才構(gòu)想，我們不得而知，我們不必知。
此后林德繼續(xù)研究，寫出了《論壞血病》和《保護(hù)海員健康的最有效的方法》等論文來(lái)大力推廣他的飲食療法。英國(guó)著名探險(xiǎn)家?guī)炜舜L(zhǎng)采用了林德的措施，在1768年到1780年間三次遠(yuǎn)航太平洋中，他的船員無(wú)一人喪生于壞血病。
1794年7月13日，林德逝世。第二年，在英王御醫(yī)Gilbert Blane的大力推動(dòng)下，英國(guó)海軍部終于全盤接受林德建議，通令每個(gè)海軍官兵每天都必須飲用3/4盎斯檸檬汁。效果立竿見(jiàn)影，1796年英國(guó)海軍中壞血病病例大幅降低，海軍戰(zhàn)力因之倍增。1797年擊敗西班牙艦隊(duì)，從此締造了大英日不落帝國(guó)，英國(guó)海軍也因此被稱為“檸檬人”。英國(guó)商業(yè)部不信邪，依然自行其是，壞血病在英國(guó)商船上也就依然猖獗。直到70年后的1865年，英商業(yè)部才規(guī)定商船上的海員也必須每天服用檸檬汁。
吃水不忘挖井人，林德被追認(rèn)為“英國(guó)海軍衛(wèi)生學(xué)之父”?！?/span>
故事并沒(méi)有完，以下是林德試驗(yàn)的自然延續(xù)。
檸檬，還有此后陸續(xù)知道的萊姆、橘、德國(guó)酸菜、白菜、麥芽等，為什么能治療壞血??？顯然，它們含有一種共同的物質(zhì)，這是什么呢？
1912年，波蘭裔美國(guó)生物化學(xué)家卡西米爾·馮克(Casimir Funk)綜合前人研究，發(fā)表了維生素理論，認(rèn)為自然食物中有四種物質(zhì)的缺乏可以導(dǎo)致夜盲癥、腳氣病、壞血病和佝僂病，這些物質(zhì)被馮克稱為 “維持生命的胺素（Vitamin）”，分別被命名為維生素A、維生素B、維生素C和維生素D。
1920-1930年代，有機(jī)化學(xué)家群起研究維生素。1928年匈牙利生化學(xué)家Albert Szent-Gyorgyi成功地從牛的副腎腺中分離出1克純維生素C，并確定其分子由6個(gè)碳8個(gè)氫和6個(gè)氧元素組成，他因此獲得1932年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。檸檬、萊姆、橘、德國(guó)酸菜、白菜、麥芽，還有印第安人的樹葉里，正是含有大量的維生素C。
1934年，英國(guó)化學(xué)家沃爾特·諾曼·哈沃斯（Walter Norman Haworth）確定了維生素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并用不同的方法人工合成出維生素C，獲得1937年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
1933年，波蘭裔瑞士化學(xué)家Tadeus Reichstein發(fā)明了維生素C的工業(yè)生產(chǎn)法。這個(gè)方法的專利權(quán)在1934年被羅氏公司收購(gòu)，從此維生素C得以大量生產(chǎn)。今天，維生素C是醫(yī)院最便宜的藥物之一，壞血病因此退出歷史舞臺(tái)。
1957年，美國(guó)生化學(xué)家J. J. Burns發(fā)現(xiàn)人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物之所以會(huì)得壞血病，是因?yàn)楦沃腥狈σ环N酶L-gulonolactoneoxidase，它是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為維生素C的四種必要酶之一。因此人必須從食物中攝取維生素C。而其它的動(dòng)物都能自身合成維生素C，哺乳動(dòng)物是在肝中，兩棲動(dòng)物及魚類則在腎臟中。至此，壞血病致病的分子機(jī)理也搞清楚了。
從人類和壞血病斗爭(zhēng)的歷史我們可以看到這樣的脈絡(luò)：對(duì)疾病的原始觀察記錄，通過(guò)對(duì)照研究找出有效的治療方法，再找出有效成分，合成化學(xué)藥物，確定病因和發(fā)病機(jī)制。這一過(guò)程中，無(wú)數(shù)患者付出了生命，無(wú)數(shù)醫(yī)生、科學(xué)家付出了智慧和心血，我們無(wú)法對(duì)他們進(jìn)行功勞排位。但詹姆斯·林德的對(duì)照試驗(yàn)不僅對(duì)壞血病，更成為未來(lái)循證醫(yī)學(xué)的根本原則，豐功偉績(jī)，光照千秋。
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